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14.2.1: Arquitectura del sistema inmunológico - Biología

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Objetivos de aprendizaje

  • Definir memoria, respuesta primaria, respuesta secundaria y especificidad
  • Distinguir entre inmunidad humoral y celular.
  • Diferenciar entre antígenos, epítopos y haptenos.
  • Describir la estructura y función de los anticuerpos y distinguir entre las diferentes clases de anticuerpos.

Enfoque clínico: Parte 1

Olivia, una bebé de un año, es llevada a la sala de emergencias por sus padres, quienes informan sus síntomas: llanto excesivo, irritabilidad, sensibilidad a la luz, letargo inusual y vómitos. Un médico siente inflamación de los ganglios linfáticos en la garganta y las axilas de Olivia. Además, el área del abdomen sobre el bazo está inflamada y sensible.

Ejercicio ( PageIndex {1} )

  1. ¿Qué sugieren estos síntomas?
  2. ¿Qué pruebas podrían solicitarse para intentar diagnosticar el problema?

La inmunidad adaptativa se define por dos características importantes: especificidad y memoria. La especificidad se refiere a la capacidad del sistema inmunológico adaptativo para atacar patógenos específicos, y la memoria se refiere a su capacidad para responder rápidamente a los patógenos a los que ha estado expuesto previamente. Por ejemplo, cuando una persona se recupera de la varicela, el cuerpo desarrolla una memoria de la infección que específicamente protéjalo del agente causante, el virus varicela-zoster, si vuelve a estar expuesto al virus más tarde.

La especificidad y la memoria se logran esencialmente programando ciertas células involucradas en la respuesta inmune para responder rápidamente a exposiciones posteriores del patógeno. Esta programación ocurre como resultado de la primera exposición a un patógeno o vacuna, que desencadena una respuesta primaria. Las exposiciones posteriores dan como resultado una respuesta secundaria que es más rápida y más fuerte como resultado de la memoria del cuerpo de la primera exposición (Figura ( PageIndex {1} )). Sin embargo, esta respuesta secundaria es específica del patógeno en cuestión. Por ejemplo, la exposición a un virus (por ejemplo, el virus varicela-zoster) no proporcionará protección contra otras enfermedades virales (por ejemplo, sarampión, paperas o polio).

La inmunidad adaptativa específica involucra las acciones de dos tipos de células distintos: linfocitos B (células B) y linfocitos T (células T). Aunque las células B y las células T surgen de una ruta común de diferenciación de células madre hematopoyéticas, sus sitios de maduración y sus funciones en la inmunidad adaptativa son muy diferentes.

Las células B maduran en la médula ósea y son responsables de la producción de glicoproteínas llamadas anticuerpos o inmunoglobulinas. Los anticuerpos están involucrados en la defensa del cuerpo contra patógenos y toxinas en el ambiente extracelular. Los mecanismos de inmunidad adaptativa específica que involucran a las células B y la producción de anticuerpos se denominan inmunidad humoral. La maduración de las células T ocurre en el timo. Las células T funcionan como el orquestador central de las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. También son responsables de la destrucción de células infectadas con patógenos intracelulares. El direccionamiento y la destrucción de patógenos intracelulares por las células T se denomina inmunidad mediada por células o inmunidad celular.

Ejercicio ( PageIndex {2} )

  1. Enumere las dos características definitorias de la inmunidad adaptativa.
  2. Explique la diferencia entre una respuesta inmune primaria y secundaria.
  3. ¿En qué se diferencian la inmunidad humoral y celular?

Antígenos

La activación de las defensas inmunitarias adaptativas se desencadena por estructuras moleculares específicas de patógenos llamadas antígenos. Los antígenos son similares a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) discutidos en Reconocimiento de patógenos y fagocitosis; sin embargo, mientras que los PAMP son estructuras moleculares que se encuentran en numerosos patógenos, los antígenos son exclusivos de un patógeno específico. Los antígenos que estimulan la inmunidad adaptativa a la varicela, por ejemplo, son exclusivos del virus varicela-zoster pero significativamente diferentes de los antígenos asociados con otros patógenos virales.

El término antígeno se utilizó inicialmente para describir moléculas que estimulan la producción de anticuerpos; de hecho, el término proviene de una combinación de las palabras anticuerpo y generator, y se dice que una molécula que estimula la producción de anticuerpos es antigénica. Sin embargo, el papel de los antígenos no se limita a la inmunidad humoral y la producción de anticuerpos; los antígenos también juegan un papel esencial en la estimulación de la inmunidad celular y, por esta razón, los antígenos a veces se denominan con mayor precisión inmunógenos. En este texto, sin embargo, normalmente nos referiremos a ellos como antígenos.

Los patógenos poseen una variedad de estructuras que pueden contener antígenos. Por ejemplo, los antígenos de las células bacterianas pueden estar asociados con sus cápsulas, paredes celulares, fimbrias, flagelos o pili. Los antígenos bacterianos también pueden estar asociados con las toxinas extracelulares y las enzimas que secretan. Los virus poseen una variedad de antígenos asociados con sus cápsides, envolturas y estructuras de picos que utilizan para unirse a las células.

Los antígenos pueden pertenecer a varias clases moleculares, incluidos carbohidratos, lípidos, ácidos nucleicos, proteínas y combinaciones de estas moléculas. Los antígenos de diferentes clases varían en su capacidad para estimular las defensas inmunitarias adaptativas, así como en el tipo de respuesta que estimulan (humoral o celular). La complejidad estructural de una molécula antigénica es un factor importante en su potencial antigénico. En general, las moléculas más complejas son más eficaces como antígenos. Por ejemplo, la estructura compleja tridimensional de las proteínas las convierte en los antígenos más eficaces y potentes, capaces de estimular la inmunidad tanto humoral como celular. En comparación, los carbohidratos tienen una estructura menos compleja y, por lo tanto, son menos efectivos como antígenos; solo pueden estimular las defensas inmunitarias humorales. Los lípidos y los ácidos nucleicos son las moléculas menos antigénicas y, en algunos casos, solo pueden volverse antigénicos cuando se combinan con proteínas o carbohidratos para formar glicolípidos, lipoproteínas o nucleoproteínas.

Una razón por la que la complejidad tridimensional de los antígenos es tan importante es que los anticuerpos y las células T no reconocen ni interactúan con un antígeno completo, sino con regiones expuestas más pequeñas en la superficie de los antígenos llamados epítopos. Un solo antígeno puede poseer varios epítopos diferentes (Figura ( PageIndex {2} )), y diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes epítopos en el mismo antígeno (Figura ( PageIndex {3} )). Por ejemplo, el flagelo bacteriano es una estructura de proteína grande y compleja que puede poseer cientos o incluso miles de epítopos con estructuras tridimensionales únicas. Además, los flagelos de diferentes especies bacterianas (o incluso cepas de la misma especie) contienen epítopos únicos que solo pueden unirse mediante anticuerpos específicos.

El tamaño de un antígeno es otro factor importante en su potencial antigénico. Mientras que las grandes estructuras antigénicas como los flagelos poseen múltiples epítopos, algunas moléculas son demasiado pequeñas para ser antigénicas por sí mismas. Tales moléculas, llamadas haptenos, son esencialmente epítopos libres que no forman parte de la compleja estructura tridimensional de un antígeno más grande. Para que un hapteno se vuelva antigénico, primero debe unirse a una molécula portadora más grande (generalmente una proteína) para producir un antígeno conjugado. Los anticuerpos específicos de hapteno producidos en respuesta al antígeno conjugado pueden entonces interactuar con moléculas de hapteno libres no conjugadas. No se sabe que los haptenos estén asociados con ningún patógeno específico, pero son responsables de algunas respuestas alérgicas. Por ejemplo, el hapteno urushiol, una molécula que se encuentra en el aceite de las plantas y que causa la hiedra venenosa, provoca una respuesta inmunitaria que puede provocar una erupción cutánea grave (llamada dermatitis de contacto). De manera similar, la penicilina de hapteno puede causar reacciones alérgicas a medicamentos de la clase de penicilina.

Ejercicio ( PageIndex {3} )

  1. ¿Cuál es la diferencia entre un antígeno y un epítopo?
  2. ¿Qué factores afectan el potencial antigénico de un antígeno?
  3. ¿Por qué los haptenos no suelen ser antigénicos y cómo se vuelven antigénicos?

Anticuerpos

Los anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas) son glicoproteínas que están presentes tanto en la sangre como en los fluidos tisulares. La estructura básica de un monómero de anticuerpo consta de cuatro cadenas de proteínas unidas por enlaces disulfuro (Figura ( PageIndex {4} )). Un enlace disulfuro es un enlace covalente entre el sulfhidrilo R grupos que se encuentran en dos aminoácidos de cisteína. Las dos cadenas más grandes son idénticas entre sí y se denominan cadenas pesadas. Las dos cadenas más pequeñas también son idénticas entre sí y se denominan cadenas ligeras. Juntas, las cadenas pesadas y ligeras forman una estructura básica en forma de Y.

Los dos "brazos" de la molécula de anticuerpo en forma de Y se conocen como región Fab, por "fragmento de unión al antígeno". El extremo más alejado de la región Fab es la región variable, que sirve como sitio de unión al antígeno. La secuencia de aminoácidos en la región variable dicta la estructura tridimensional y, por tanto, el epítopo tridimensional específico al que la región Fab es capaz de unirse. Aunque la especificidad de epítopo de las regiones Fab es idéntica para cada brazo de una única molécula de anticuerpo, esta región muestra un alto grado de variabilidad entre anticuerpos con diferentes especificidades de epítopo. La unión a la región Fab es necesaria para la neutralización de patógenos, la aglutinación o agregación de patógenos y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.

La región constante de la molécula de anticuerpo incluye el tronco de la Y y la parte inferior de cada brazo de la Y. El tronco de la Y también se denomina región Fc, por "fragmento de cristalización", y es el sitio de unión del factor del complemento. y unión a células fagocíticas durante la opsonización mediada por anticuerpos.

Ejercicio ( PageIndex {4} )

Describe las diferentes funciones de la región Fab y la región Fc.

Clases de anticuerpos

La región constante de una molécula de anticuerpo determina su clase o isotipo. Las cinco clases de anticuerpos son IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Cada clase posee cadenas pesadas únicas designadas por letras griegas γ, μ, α, δ y ε, respectivamente. Las clases de anticuerpos también exhiben diferencias importantes en abundancia en suero, disposición, sitios de acción corporales, roles funcionales y tamaño (Figura ( PageIndex {5} )).

La IgG es un monómero que es, con mucho, el anticuerpo más abundante en la sangre humana, y representa aproximadamente el 80% del total de anticuerpos séricos. La IgG penetra eficazmente en los espacios de los tejidos y es la única clase de anticuerpos con la capacidad de cruzar la barrera placentaria, proporcionando inmunidad pasiva al feto en desarrollo durante el embarazo. IgG es también la clase de anticuerpos más versátil en términos de su papel en la defensa del cuerpo contra patógenos.

La IgM se produce inicialmente en una forma monomérica unida a la membrana que sirve como receptor de unión al antígeno en las células B. La forma secretada de IgM se ensambla en un pentámero con cinco monómeros de IgM unidos por una estructura de proteína llamada cadena J. Aunque la ubicación de la cadena J en relación con las regiones Fc de los cinco monómeros impide que la IgM realice algunas de las funciones de la IgG, los diez sitios Fab disponibles asociados con una IgM pentamérica la convierten en un anticuerpo importante en el arsenal de defensas del organismo. La IgM es el primer anticuerpo producido y secretado por las células B durante las respuestas inmunitarias primaria y secundaria, lo que hace que la IgM específica de patógenos sea un valioso marcador de diagnóstico durante infecciones activas o recientes.

La IgA representa alrededor del 13% del total de anticuerpos séricos, y la IgA secretora es la clase de anticuerpos más común y abundante que se encuentra en las secreciones mucosas que protegen las membranas mucosas. La IgA también se puede encontrar en otras secreciones como la leche materna, las lágrimas y la saliva. La IgA secretora se ensambla en una forma dimérica con dos monómeros unidos por una estructura de proteína llamada componente secretor. Una de las funciones importantes de la IgA secretora es atrapar patógenos en el moco para que luego puedan ser eliminados del cuerpo.

Al igual que la IgM, la IgD es un monómero unido a la membrana que se encuentra en la superficie de las células B, donde actúa como receptor de unión a antígenos. Sin embargo, las células B no secretan IgD y solo se detectan trazas en el suero. Es muy probable que estas cantidades traza provengan de la degradación de las células B viejas y la liberación de moléculas de IgD de sus membranas citoplasmáticas.

La IgE es la clase de anticuerpos menos abundante en suero. Al igual que la IgG, se secreta como monómero, pero su función en la inmunidad adaptativa se limita a las defensas antiparasitarias. La región Fc de IgE se une a basófilos y mastocitos. La región Fab de la IgE unida interactúa luego con epítopos de antígenos específicos, lo que hace que las células liberen potentes mediadores proinflamatorios. La reacción inflamatoria resultante de la activación de mastocitos y basófilos ayuda en la defensa contra los parásitos, pero esta reacción también es fundamental para las reacciones alérgicas (consulte Enfermedades del sistema inmunológico).

Ejercicio ( PageIndex {5} )

  1. ¿Qué parte de una molécula de anticuerpo determina su clase?
  2. ¿Qué clase de anticuerpo participa en la protección contra los parásitos?
  3. Describe la diferencia de estructura entre IgM e IgG.

Interacciones antígeno-anticuerpo

Las diferentes clases de anticuerpos juegan un papel importante en la defensa del cuerpo contra los patógenos. Estas funciones incluyen neutralización de patógenos, opsonización para fagocitosis, aglutinación, activación del complemento y citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Para la mayoría de estas funciones, los anticuerpos también proporcionan un vínculo importante entre la inmunidad específica adaptativa y la inmunidad no específica innata.

La neutralización implica la unión de ciertos anticuerpos (IgG, IgM o IgA) a epítopos en la superficie de patógenos o toxinas, evitando su unión a las células. Por ejemplo, la IgA secretora puede unirse a patógenos específicos y bloquear la unión inicial a las células de la mucosa intestinal. De manera similar, los anticuerpos específicos pueden unirse a ciertas toxinas, impidiendo que se adhieran a las células diana y neutralizando así sus efectos tóxicos. Los virus pueden neutralizarse y evitarse que infecten una célula mediante el mismo mecanismo (Figura ( PageIndex {6} )).

Como se describe en Defensas químicas, la opsonización es el recubrimiento de un patógeno con moléculas, como factores del complemento, proteína C reactiva y amiloide A sérico, para ayudar en la unión de los fagocitos para facilitar la fagocitosis. Los anticuerpos IgG también sirven como excelentes opsoninas, uniendo sus sitios Fab a epítopos específicos en la superficie de los patógenos. Las células fagocíticas como los macrófagos, las células dendríticas y los neutrófilos tienen receptores en sus superficies que reconocen y se unen a la porción Fc de las moléculas de IgG; por lo tanto, la IgG ayuda a que los fagocitos se adhieran y se traguen a los patógenos que se han unido (Figura ( PageIndex {7} )).

La aglutinación o agregación implica el entrecruzamiento de patógenos por anticuerpos para crear grandes agregados (Figura ( PageIndex {8} )). La IgG tiene dos sitios de unión al antígeno Fab, que pueden unirse a dos células patógenas separadas, agrupándolas. Cuando están involucrados múltiples anticuerpos IgG, pueden desarrollarse grandes agregados; estos agregados son más fáciles de filtrar de la sangre para los riñones y el bazo y más fáciles de ingerir para los fagocitos para su destrucción. La estructura pentamérica de IgM proporciona diez sitios de unión de Fab por molécula, lo que lo convierte en el anticuerpo más eficaz para la aglutinación.

Otra función importante de los anticuerpos es la activación de la cascada del complemento. Como se discutió en el capítulo anterior, el sistema del complemento es un componente importante de las defensas innatas, que promueve la respuesta inflamatoria, recluta fagocitos en el sitio de infección, mejora la fagocitosis por opsonización y mata los patógenos bacterianos gramnegativos con el complejo de ataque de membrana (MAC ). La activación del complemento puede ocurrir a través de tres vías diferentes (ver [enlace]), pero la más eficiente es la vía clásica, que requiere la unión inicial de anticuerpos IgG o IgM a la superficie de una célula patógena, lo que permite el reclutamiento y activación de la C1 complejo.

Otra función importante más de los anticuerpos es la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), que mejora la destrucción de patógenos que son demasiado grandes para ser fagocitados. Este proceso se caracteriza mejor para las células asesinas naturales (células NK), como se muestra en la Figura ( PageIndex {9} ), pero también puede involucrar macrófagos y eosinófilos. La ADCC ocurre cuando la región Fab de un anticuerpo IgG se une a un patógeno grande; Los receptores Fc en las células efectoras (p. Ej., Células NK) luego se unen a la región Fc del anticuerpo, acercándolos al patógeno diana. La célula efectora luego secreta citotoxinas poderosas (p. Ej., Perforina y granzimas) que matan al patógeno.

Ejercicio ( PageIndex {6} )

  1. ¿Dónde se encuentra normalmente la IgA?
  2. ¿Qué clase de anticuerpo atraviesa la placenta y protege al feto?
  3. Compare los mecanismos de opsonización y citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.

Conceptos clave y resumen

  • Inmunidad adaptativa es una defensa adquirida contra patógenos extraños que se caracteriza por especificidad y memoria. La primera exposición a un antígeno estimula una respuesta primaria, y las exposiciones posteriores estimulan un rápido y fuerte respuesta secundaria.
  • La inmunidad adaptativa es un sistema dual que involucra inmunidad humoral (anticuerpos producidos por células B) y inmunidad celular (Células T dirigidas contra patógenos intracelulares).
  • Antígenos, también llamado inmunógenos, son moléculas que activan la inmunidad adaptativa. Un solo antígeno posee menor epítopos, cada uno capaz de inducir una respuesta inmune adaptativa específica.
  • La capacidad de un antígeno para estimular una respuesta inmunitaria depende de varios factores, incluida su clase molecular, complejidad molecular y tamaño.
  • Anticuerpos (inmunoglobulinas) son glicoproteínas en forma de Y con dos sitios Fab para unir antígenos y una porción Fc involucrada en la activación y opsonización del complemento.
  • Las cinco clases de anticuerpos son IgM, IgG, IgA, IgE, y IgD, cada uno diferente en tamaño, disposición, ubicación dentro del cuerpo y función. Las cinco funciones principales de los anticuerpos son neutralización, opsonización, aglutinación, activación del complemento y citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC).

Opción multiple

Los anticuerpos son producidos por ________.

A. células plasmáticas
B. células T
C. médula ósea
D. células B

A

La inmunidad adaptativa celular se lleva a cabo mediante ________.

A. células B
B. neutrófilos

B

Una sola molécula de antígeno puede estar compuesta por muchos ________ individuales.

A. Receptores de células T
B. Receptores de células B
C. MHC II
D. epítopos

D

¿Qué clase de moléculas es la más antigénica?

A. polisacáridos
B. lípidos
C. proteínas
D. carbohidratos

C

Pareo

Haga coincidir la clase de anticuerpos con su descripción.

___IgAR. Esta clase de anticuerpo es el único que puede atravesar la placenta.
___IgDB. Esta clase de anticuerpo es el primero en aparecer después de la activación de las células B.
___IgEC. Esta clase de anticuerpos interviene en la defensa contra las infecciones parasitarias y en las respuestas alérgicas.
___IgGD. Esta clase de anticuerpos se encuentra en cantidades muy grandes en las secreciones mucosas.
___IgME. Esta clase de anticuerpo no es secretada por las células B, sino que se expresa en la superficie de las células B vírgenes.

d, e, c, a, b

Complete el espacio en blanco

Hay dos aspectos críticamente importantes de la inmunidad adaptativa. La primera es la especificidad, mientras que la segunda es ________.

memoria

La inmunidad ________ implica la producción de moléculas de anticuerpos que se unen a antígenos específicos.

Humoral

Las cadenas pesadas de una molécula de anticuerpo contienen segmentos de la región ________, que ayudan a determinar su clase o isotipo.

constante

Las regiones variables de las cadenas pesada y ligera forman los sitios ________ de un anticuerpo.

unión a antígeno

Respuesta corta

¿Cuál es la diferencia entre la inmunidad adaptativa humoral y celular ??

¿Cuál es la diferencia entre un antígeno y un hapteno?

Describir el mecanismo de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.


Respuesta inmune en COVID-19: una revisión

El sistema inmunológico protege contra virus y enfermedades y produce anticuerpos para matar patógenos. Esta revisión presenta una breve descripción general del sistema inmunológico con respecto a su protección del cuerpo humano contra COVID-19, ilustra el proceso del sistema inmunológico, cómo funciona y su mecanismo para combatir el virus, y presenta información sobre los tratamientos COVID-19 más recientes. y datos experimentales. También se discuten varios tipos de desafíos potenciales para el sistema inmunológico. Al final del artículo, se sugieren alimentos para consumir y evitar, y se fomenta el ejercicio físico. Este artículo se puede utilizar en todo el mundo como un estado de la técnica en este momento crítico para prometedoras soluciones alternativas relacionadas con la supervivencia al coronavirus.


Respuestas inmunitarias a adenovirus y vectores adenoasociados utilizados para la terapia génica de enfermedades cerebrales: el papel de las sinapsis inmunológicas en la comprensión de la biología celular de las interacciones neuroinmunes

Los investigadores han realizado numerosos estudios preclínicos y clínicos de transferencia de genes utilizando vectores virales recombinantes derivados de una amplia gama de virus patógenos como adenovirus, virus adenoasociados y lentivirus. Como los vectores virales se derivan de virus patógenos, tienen una capacidad inherente para inducir una respuesta inmunitaria específica del vector cuando se utilizan in vivo. El papel de la respuesta inmune contra el vector viral se ha implicado en la traducción inconsistente e impredecible del éxito preclínico en eficacia terapéutica en ensayos clínicos humanos que utilizan terapia génica para tratar trastornos neurológicos. Aquí examinamos a fondo los efectos de las respuestas inmunes innatas y adaptativas sobre la expresión génica terapéutica mediada por sistemas de vectores adenovirales, AAV y lentivirales en experimentos tanto preclínicos como clínicos. Además, las respuestas inmunitarias contra los vectores de la terapia génica y la pérdida resultante de la expresión génica terapéutica se examinan en el contexto de la arquitectura y neuroanatomía del sistema inmunológico cerebral. El capítulo se cierra con una discusión sobre la relación entre la eliminación de la expresión transgénica y las sinapsis inmunológicas in vivo entre las células inmunes y las células cerebrales infectadas por virus diana. Es importante destacar que, aunque en varios ensayos se ha considerado que las respuestas inmunitarias sistémicas contra los vectores virales inyectados sistémicamente son perjudiciales, los resultados de los ensayos clínicos de terapia génica cerebral no respaldan esta conclusión general que sugiere que la terapia génica cerebral puede ser más segura desde un punto de vista inmunológico.

Cifras

Figura 1). Las respuestas inmunitarias antiadenovirales eliminan por completo ...

Figura 1). Las respuestas inmunitarias antiadenovirales eliminan por completo la expresión transgénica de los vectores adenovirales de primera generación

Figura 2). Las respuestas inmunitarias antiadenovirales son incapaces ...

Figura 2). Las respuestas inmunitarias antiadenovirales son incapaces de eliminar la expresión transgénica de los vectores HC-Ad

Fig. 3). Comparación de respuestas preexistentes con ...

Fig. 3). Comparación de respuestas preexistentes contra adenovirus de primera generación, adenovirus de alta capacidad y transgén

Figura (4). Respuestas preexistentes contra vectores AAV

Figura (4). Respuestas preexistentes contra vectores AAV

Figura (5). Formación de SMAC en sinapsis inmunológicas ...

Figura (5). Formación de SMAC en sinapsis inmunológicas en vivo , entre las células T e infectadas ...


Presentado

Reflejos

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Cuando Carl F. Nathan, Microbiología e Inmunología, Weill Cornell Medicine, recibió su aceptación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard en diciembre de 1966, no celebró. Ese mismo día, había visto a su madre morir de cáncer.

"Hice un compromiso emocional e intelectual con el campo ese día", dice Nathan. "Quería expresarle mi gratitud y tratar de devolverle el dinero, demasiado tarde, ayudando a otras personas en la misma situación".

Nathan fue a la escuela de medicina, una residencia y una beca de oncología, pero pronto se sintió frustrado con la quimioterapia como tratamiento predeterminado, y generalmente ineficaz, en ese momento. Ya dividido entre la oncología clínica y la investigación fundamental, Nathan vio que ir a la raíz del problema, comprender cómo funciona el sistema inmunológico del cuerpo, podría descubrir nuevos enfoques para combatir no solo el cáncer sino también las enfermedades infecciosas.

El sistema inmunológico frente a las bacterias

"El sistema inmunológico tiene un enorme poder destructivo", dice Nathan. “Puede destruir cualquier tejido que crea que está infectado. Pero en ese momento, no sabíamos nada sobre en qué consistía la potencia de fuego y cómo se regulaba ".

En 1977, Nathan comenzó una investigación a tiempo completo en la Universidad Rockefeller para averiguarlo, y se centró específicamente en la respuesta inmune a las enfermedades infecciosas. "Pensé que podría hacer un progreso más rápido usando enfermedades infecciosas", dice, "porque esa fue la situación en la que evolucionaron estas capacidades inmunes, mientras que el cáncer generalmente afecta a las personas después de la edad reproductiva".

Nathan sabía que los neutrófilos y los macrófagos eran las células del sistema inmunológico que podían matar a los patógenos directamente, en lugar de matar las células huésped infectadas. Durante la próxima década, descubriría que los macrófagos son activados por una proteína, llamada interferón-gamma. Los linfocitos T producen interferón-gamma cuando detectan bacterias. Su laboratorio también descubrió que, para su sorpresa y la de otros, esta activación permite la producción de especies reactivas de oxígeno como el superóxido y el peróxido de hidrógeno, que las células luego utilizan como armas contra las bacterias.

“Entonces pudimos introducir interferón-gamma como tratamiento para los niños que tenían deficiencias en este sistema, que habrían muerto de infecciones bacterianas o fúngicas”, dice Nathan. El tratamiento también funcionó para la lepra, que es causada por una micobacteria. Sin embargo, este camino no lo explica todo. “Estábamos muy conscientes de que faltaba algo”, dice Nathan.

Cuando se mudó a Cornell en 1986, descubrió la segunda vía de muerte más importante. La respuesta inmune a las enfermedades infecciosas también incluyó la producción de neutrófilos y macrófagos de otra proteína, la enzima iNOS (óxido nítrico sintasa inducible), que hace que las especies de nitrógeno reactivas sean otra arma.

Cuando estas dos vías se eliminaron en modelos de ratón, el resultado no fue compatible con la vida en la naturaleza. "Tenían la cantidad normal de macrófagos y neutrófilos e incluso podían movilizarlos a los sitios infectados, pero las células no podían matar las bacterias", explica Nathan. "Es el fenotipo inmunodeficiente más severo hacia las infecciones bacterianas que conozco con un número normal de fagocitos movilizados, y muestra que estos dos sistemas son en parte mutuamente redundantes pero colectivamente indispensables para la vida diaria".

Estudiando una enfermedad infecciosa duradera, la tuberculosis

Nathan y su equipo comenzaron a realizar pruebas para encontrar qué enfermedades prosperaron cuando se bloqueó la vía iNOS. Tuberculosis: causada por Tuberculosis micobacteriana (Mtb), la principal infección bacteriana causante de muerte en el mundo, estaba en la parte superior de la lista.

"Así que comencé a aprender sobre Mtb", dice Nathan, "y me di cuenta de que hay una enorme cantidad de biología humana que Mtb está tratando de enseñarnos si la escucháramos".

Los científicos creen que la tuberculosis (TB) existe desde hace al menos 70.000 años. Nathan dice: "Si nos detenemos a pensar en eso, no lo hemos eliminado y no nos ha eliminado a nosotros. Así que hay una especie de equilibrio ".

“La Mtb hace que el sistema inmunológico destruya el tejido pulmonar, haciéndonos toser o estornudar. Luego da un paseo en pequeñas gotas: tejido pulmonar licuado ".

Esto está relacionado con el ciclo de vida del patógeno y que los humanos son su único huésped natural. “Antes de vivir en ciudades, habría sido muy importante para la tuberculosis no matar a todos en una aldea rápidamente antes de que tuvieran hijos”, explica Nathan, “porque entonces no habría nuevos anfitriones”.

Mtb necesita tomarse su tiempo para causar una enfermedad manifiesta. También debe ser reconocido por el sistema inmunológico para infectar a nuevas víctimas. “La Mtb hace que el sistema inmunológico destruya el tejido pulmonar, haciéndonos toser o estornudar”, explica Nathan. “Luego da un paseo en pequeñas gotas: tejido pulmonar licuado. “Mtb tiene que caminar por la cuerda floja”, continúa, “incitando nuestra inmunidad pero también valorándola, sobreviviéndola y luego explotándola para llegar al próximo anfitrión”.

Esta relación suscita muchas preguntas: después de ser reconocida por el sistema inmunológico, ¿cómo sobrevive la Mtb? ¿Cuáles son sus defensas? "Para mí, es un libro de texto que nos dice qué aporta la inmunidad humana a la batalla", dice Nathan. En términos muy generales, él y otros han encontrado siete estrategias que utilizan las bacterias, desde degradar la química del sistema inmunológico hasta reparar el daño y secuestrar el daño.

Este trabajo también lleva a Nathan 180 grados desde la investigación de cómo el sistema inmunológico mata las bacterias hasta cómo las bacterias se defienden. “El objetivo es verlo desde ambos lados, y luego tal vez puedas ser el titiritero”, dice. "Entonces tienes la oportunidad de hacer que el sistema inmunológico sea más exitoso la mayor parte del tiempo".

Nathan ha encontrado enzimas que ayudan a Mtb a llevar a cabo muchos de sus mecanismos de defensa. También encontró inhibidores de esas enzimas. "Pero, lamentablemente, eso no significa que hayamos encontrado drogas", dice.

Se buscan: nuevos medicamentos para la tuberculosis

A medida que Nathan aprendió más sobre Mtb, se dio cuenta de otro problema, uno que tiene vastas implicaciones para la salud mundial: la resistencia a los antimicrobianos. "Me alarmó, porque el aumento de la resistencia coincidió con la retirada de la mayor parte de la industria farmacéutica de intentar fabricar nuevos antibióticos".

La economía ha jugado un papel en esta retirada, pero Nathan dice que también se debe a que las empresas estaban luchando por encontrar nuevos antibióticos. “Las prácticas que utilizaron en las décadas de 1950 y 1960 fueron tan eficientes que se convirtieron en un dogma, una congelación mental”, dice. "Aquí es donde las personas que llegan al problema desde una disciplina diferente podrían aportar nuevas formas de pensar".

Si bien los académicos a menudo han proporcionado investigación y tecnología para la industria, ha habido pocas oportunidades de colaboración codo a codo. Nathan, junto con muchos otros, está trabajando para romper los límites. "Ahora estamos trabajando con socios de la industria desde el principio", dice. "Esta colaboración codo con codo es increíblemente eficaz, y cuando se llega a los problemas inevitables, tiene todo un equipo multidisciplinario para pensar en ello".

Nathan participa en tres proyectos que apoyan la colaboración de académicos y colegas de la industria: el programa Acelerador de medicamentos contra la tuberculosis de la Fundación Bill y Melinda Gates, el Instituto Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute y el Laboratorio Abierto de Tres Cantos. Nathan también es investigador principal de una subvención de siete años del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), que reúne a seis instituciones, cinco laboratorios de Weill Cornell Medicine y socios de la industria en una Unidad de Investigación de TB. Las contribuciones del NIAID podrían alcanzar los $ 46 millones.

A estos esfuerzos, Nathan está contribuyendo con su nueva comprensión de Mtb, incluido lo que ha aprendido sobre sus defensas y las enzimas involucradas. "Pero hay una gran curva de aprendizaje", dice. "El descubrimiento de fármacos está lleno de fracasos, y he estado aprendiendo cuántas formas hay de fallar".

Los compuestos en los que Nathan tenía grandes esperanzas terminan siendo tóxicos de alguna manera o no funcionan por razones inexplicables. "Pero hay un enorme entusiasmo por el próximo grupo de compuestos, así que volvemos a subir", dice. "No creo que puedas durar tanto en la ciencia si no puedes levantarte cuando te han derribado".

A través de las alegrías y las decepciones, Nathan siempre está avanzando. “It’s a thrill to discover something that answers a question you didn’t even know you were asking,” he says. “It’s a thrill to see people in my lab bring their own insights and launch their own paths. But we haven’t succeeded nearly well enough yet. We have so much farther to go.”


Курс 2

Fundamentals of Immunology: T Cells and Signaling

Course 2 of a three course specialization called Fundamentals of Immunology. Each course in the specialization presents material that builds on the previous course's material.

This is the second half of the journey through the defenses your body uses to keep you healthy. In the first part we learned about innate immunity and B cell function. The second part covers T cell function and coordination of the immune response. Fundamentals of Immunology: T cells and Signaling builds on the first course to describe the functions of Complement, MHC presentation to T cells, T cell development and signaling. The early lectures survey cells, tissues and organs using metaphors, cartoons and models to improve understanding and retention. This course includes the structure of both MHC proteins and T cell receptors and the sources of variation. The course provides animations of gene rearrangement, developmental processes and signal cascades. Testing employs multiple choice questions testing facts, concepts, and application of principles. Questions may refer to diagrams, drawing and photographs used in lecture and reproduced in the outline. What You’ll Learn: How complement uses adaptive and innate triggers to target pathogens. The detailed structure and coding of MHC proteins and both alpha-beta and gamma delta receptors and how these proteins interact to initiate an adaptive immune response. The basics of signaling, and the varieties of external receipt and internal activation pathways. We bine the process of putting together how signals and crosstalk control the activity of the immune system.


Materiales y métodos

Animals and challenge infections

Female BALB/c mice were purchased from Harlan Olac (Bicester, UK). DO11.10 mice, with CD4 + T cells specific for the OVA323-339 peptide in the context of the MHC class II molecule I-A d recognized by the KJ1.26 clonotypic antibody [96] were obtained originally from N. Lycke, University of Göteborg, Sweden. MD4 mice containing HEL-specific B cells [51] were backcrossed onto the BALB/c background. All mice were maintained at Biological Services, University of Glasgow, under specific pathogen-free conditions and first used between 6 and 8 weeks of age in accordance with local and UK Home Office regulations.

To initiate a malaria infection, mice were inoculated with 1 × 10 6 P. chabaudi AS-infected erythrocytes intra-peritoneally. Parasitemia was monitored by thin blood smears stained with Giemsa's stain. Peak parasitemia occurred at 5-6 days post-infection, after which time parasite levels declined and remained at low but usually detectable levels for the remainder of the experiments (see Figure 1a), as previously described [97]. Infected mice were held in a reverse light/dark cycle so that parasites harvested at 08:00 h were at the late trophozoite stage. For studies in vitro, blood was collected when parasitemia was 30-40%. Infected blood was recovered into heparin (10 IU/ml) by cardiac puncture and diluted in phosphate-buffered saline (PBS Invitrogen, Paisley, UK) to the required concentration of pRBCs.

At various times following malaria infection, mice were immunized intravenously with 500 μg OVA (Sigma-Aldrich, Poole, UK), or a conjugate of OVA and HEL (Biozyme, Gwent, UK) [50], along with 50 ng LPS (from Salmonella equi-abortus Sigma-Aldrich).

Preparation of bone-marrow DCs

DCs were prepared from bone marrow as previously described [98]. Cell suspensions were obtained from femurs and tibias of female BALB/c mice. The bone-marrow cell concentration was adjusted to 5 × 10 5 cells/ml and cultured in six-well plates (Corning Costar, New York, USA) in complete RPMI (cRPMI: RPMI 1640 supplemented with L-glutamine (2 mM), penicillin (100 U/ml), streptomycin (100 μg/ml) (all from Invitrogen) and 10% fetal calf serum (FCS Labtech International, Ringmer, UK) containing 10% of culture supernatant from X63 myeloma cells transfected with mouse granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) cDNA. Fresh medium was added to the cell cultures every 3 days. On day 6, DCs were harvested and cultured at the required concentration for each individual experimental procedure, as described below. This technique generated a large number of CD11c + DCs largely free from granulocyte and monocyte contamination, as previously described [98].

In vitroculture of DCs with fixed infected or uninfected erythrocytes

Blood from P. chabaudi AS-infected mice was washed twice in PBS before being resuspended in cRPMI for addition to DCs. For fixation, infected blood was washed three times in PBS and resuspended in 0.5% paraformaldehyde for 30 min at 4°C. Fixed erythrocytes were then washed in PBS, resuspended in 0.06% Gly-Gly (Sigma-Aldrich) for 5 min at 4°C and washed twice more in PBS before being resuspended in cRPMI for addition to DC. After 24 h culture, DCs were stimulated with 1 μg/ml LPS and the expression of cell-surface molecules was analyzed 18 h later by flow cytometry. To confirm complete fixation, we showed that 2 × 10 7 fixed, infected erythrocytes could not establish infection when injected intra-peritoneally into a female BALB/c mouse.

In vitroculture of CD40L-transfected fibroblasts with DCs

The cell lines 3T3-CD40L and 3T3-SAMEN [46] were kind gifts from P. Hwu (NCI, Bethesda, USA). Cells were grown in cRPMI in T75 tissue culture flasks (Helena Biosciences, Gateshead, UK) and, when confluent, harvested and distributed in six-well plates at 2.5 × 10 5 cells/ml of cRPMI. Bone-marrow-derived DCs were cultured with infected or uninfected erythrocytes at a ratio of 1:100. After 24 h, DCs were harvested, resuspended at 1 × 10 6 cells/ml and cultured in a 1:1 ratio with either 3T3-CD40L or 3T3-SAMEN cells for a further 24 h. The level of CD40 expression on DCs was analyzed by flow cytometry and culture supernatants collected for IL-12 cytokine analysis.

T-cell stimulation in vitro

Bone-marrow DCs were centrifuged at 450 × gramo, resuspended at 1 × 10 6 cells/ml and 500 μl aliquots were distributed into 24-well tissue culture plates (Corning Costar) with pRBCs or RBCs. After 24 h incubation at 37°C in 5% CO2, DCs were antigen-loaded for 6 h with 5 mg/ml OVA (Worthington Biochemical, Freehold, USA). OVA-specific T cells were isolated from the mesenteric and peripheral lymph nodes of DO11.10 transgenic mice [96] on the SCID background and cultured at a 1:1 ratio with DCs. T-cell proliferation was assessed after 48, 72, 96 and 120 h of culture and assessed by incorporation of [ 3 H]thymidine (0.5 μCi/well) for the last 24 h of culture. Cells were harvested using a Betaplate 96-well harvester (Wallac Oy, Turku, Finland) and [ 3 H]thymidine incorporation measured on a Betaplate liquid scintillation counter (Wallac).

Cytokine assay

For the detection of IL-12 (p40 and p70) and IL-10, OptEIA™ enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits (Becton Dickinson, Oxford, UK) were used according to the manufacturer's instructions. For T-cell cytokines, Mouse Th1/Th2 6-Plex kit (Biosource, Nivelles, Belgium) was used according to the manufacturer's instructions. For analysis of cytokine production ex vivo, single-cell suspensions of spleen cells were prepared by rubbing through Nitex mesh (Cadisch & Sons, London, UK) in RPMI 1640 medium. After washing, cells were resuspended at 4 × 10 6 cells/ml in cRPMI, either alone or with 1 mg/ml OVA or 5 μg/ml concanavalin A (ConA Sigma-Aldrich) and supernatants sampled after 48 h. These were stored at -20°C until analysis by standard sandwich ELISA protocol (antibodies used: for IFN-γ capture, R4-6A2 for IFN-γ detection, XMG1.2 for IL-5 capture, TRKF5 for IL-5 detection, TRKF4 Pharmingen, Oxford, UK) and the levels of cytokine in supernatants calculated by comparison with recombinant cytokine standards (R & D Systems, Abingdon, UK).

Citometría de flujo

Aliquots of 1 × 10 6 cells in 12 × 75 mm polystyrene tubes (Falcon BD, Oxford, UK) were resuspended in 100 μl FACS buffer (PBS, 2% FCS and 0.05% NaN3) containing Fc Block (2.4G2 hybridoma supernatant) as well as the appropriate combinations of the following antibodies: anti-CD4-PerCP (clone RM4-5), anti-CD11c-PE (clone HL3), anti-CD40-FITC (clone 3/23), anti-CD69-PE (clone H1.2F3), anti-CD80-FITC (clone 16-10A1), anti-CD86-FITC (clone GL1), anti-MHC-II (clone 2G9), anti-B220-PE (clone RA3-6B2), PE-hamster IgG isotype control, FITC-rat IgG2a, κ isotype control and FITC-hamster IgG1, λ isotype control (anti-TNP) (all Pharmingen), biotinylated KJ1.26 antibody or biotinylated HEL. Biotinylated antibodies were detected by incubation with fluorochrome-conjugated streptavidin (Pharmingen). After washing, samples were analyzed using a FACSCalibur flow cytometer equipped with a 488 nm argon laser and a 635 nm red diode laser and analyzed using CellQuest software (both BD BioSciences, Oxford, UK).

Preparation of erythrocyte ghosts from infected and uninfected mouse blood

Ghosts from infected and uninfected erythrocytes were generated as previously described [67]. Briefly, blood was collected into heparin by cardiac puncture and washed three times in PBS. Infected and uninfected erythrocytes were concentrated in PBS supplemented with 113 mM glucose (Sigma-Aldrich) and 3% FCS. Infected erythrocytes were incubated in an equal volume of glycerol buffer (10% glycerol (Sigma-Aldrich) supplemented with 5% FCS in PBS) for 1 h at 4°C. Parasites and ghosts were separated in a continuous Percoll (Amersham Biosciences, Little Chalfont, UK) gradient (ρ: 1.02-1.10 g/cm 3 ) in intracellular medium buffer (IM: 20 mM NaCl, 120 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM glucose, 5 mM Hepes pH 6.7) by centrifugation at 5,000 × gramo durante 30 min. Ghosts were then washed in IM buffer and layered on a two-step Percoll gradient (ρ: 1.01+1.02 g/cm 3 ) to separate them from ghosts that might still contain parasites. Ghosts from uninfected erythrocytes were obtained by adding a 40-fold volume of phosphate buffer (5 mM NaH2correos4/N / A2HPO4, 1 mM PMSF, 0.01% azide, pH 8.5). The suspension was centrifuged at 32,000 × gramo durante 30 min. Ghosts from infected and uninfected erythrocytes were then washed three times in PBS before being resuspended in cRPMI for addition to DCs at a ratio of 100:1.

Hemozoin preparation

HZ was isolated from supernatants obtained from cultures of P. falciparum gametocytes, kindly provided by Lisa Ranford-Cartwright, (Division of Infection and Immunity, University of Glasgow, UK). Endotoxin-free buffers and solutions were used throughout. Supernatants were centrifuged for 20 min at 450 × gramo. The pellet was washed three times in 2% SLS and resuspended in 6 M guanidine HCl. Following 5-7 washes in PBS, the pellet was resuspended in PBS and sonicated for 90 min using Soniprep 150 (Sanyo Scientific, Bensenville, USA) at an amplitude of 5-8 μm to minimize aggregation and maintain the HZ in suspension. Total heme content was determined as previously described [99] by depolymerizing heme polymer in 1 ml of 20 mM NaOH and 2% SDS, incubating the suspension at room temperature for 2 h and then reading the optical density at 400 nm using a UV-visible Helios spectrophotometer (Thermo Spectronic, Cambridge, UK). DCs were pulsed with 1-20 μM HZ - a concentration range similar to that seen when DCs were cultured at a 1:100 ratio with pRBCs.

Assessment of antigen-specific antibody responses

Peripheral blood was collected and the plasma was separated by centrifugation at 450 × gramo for 10 min and stored at -20°C until analysis. OVA-specific IgG was measured by standard sandwich ELISA using a peroxidase-conjugated anti-mouse total IgG (Sigma-Aldrich).

Adoptive transfer of antigen-specific lymphocytes

Lymph nodes and spleens were homogenized and the resulting cell suspensions washed twice by centrifugation at 400 × gramo for 5 min and resuspended in RPMI. The proportions of antigen-specific T cells were evaluated by flow cytometry, and syngeneic recipients received 3 × 10 6 antigen-specific cells. In some experiments, cells were labeled with the fluorescent dye CFSE (Molecular Probes, Oregon, USA) immediately before use [100]. The level of CFSE in cells was analyzed by flow cytometry and expressed as the mean proportion of antigen-specific T cells under each CFSE peak.

Inmunohistoquímica

Spleens were frozen in liquid nitrogen in OCT embedding medium (Miles, Elkart, USA) in cryomoulds (Miles) and stored at -70°C. Tissue sections (8 μm) were cut on a cryostat (ThermoShandon, Cheshire, UK) and stored at -20°C. Sections were blocked and stained as previously described [55], using B220-FITC to stain B-cell areas and biotinylated-KJ1.26 to detect OVA-specific DO11.10 cells, and visualized using Streptavidin-Alexa Fluor 647 (Molecular Probes). All photographs were taken at 20× magnification.

To visualize HZ deposition in DCs, cells were photographed using an Axiovert S-100 Zeiss microscope using a 63× oil-immersion lens by normal bright-field imaging. To image HZ in splenic DC, 8 μm sections were cut as described above and stained with biotinylated-CD11c followed by Streptavidin-HRP and finally tyramide-488 (PerkinElmer, Boston, USA). Images were then taken of bright-field and green fluorescence and the images merged by inverting and then false coloring the bright-field image such that deposited HZ appeared red and CD11c appeared green.

Laser-scanning cytometry

Sections were stained as described above. Sections were then scanned on a laser-scanning cytometer equipped with argon, helium, neon, and ultraviolet lasers (Compucyte, Cambridge, USA) and visualized with the Openlab imaging system (Improvision, Coventry, UK). The localization of transgenic T cells and B-cell follicles were plotted. Using these tissue maps the number of transgenic T cells in defined gates was calculated for three gates in periarteriolar lymphoid sheath (PALS) and three B-cell follicle gates per section. Data are plotted as the mean proportion of transgenic T cells in each gate relative to the number of transgenic T cells in the entire section and are the mean of triplicate readings from three mice per group.

Isolation of DCs from spleen

Spleens were excised and single-cell suspensions obtained as described above. In some experiments, cells were stimulated with 1 μg/ml LPS for 18 h before analysis by flow cytometry. To obtain purified DCs from spleens of mice, single-cell suspensions were labeled using a CD11c isolation kit (Miltenyi Biotec, Bisley, UK) according to the manufacturer's instructions. DCs were then purified using two MS magnetic columns (Miltenyi Biotec) and found to be 85-95% pure by flow cytometric analysis.

Análisis estadístico

Results are expressed as mean ± standard error or standard deviation as indicated. Significance was determined by one-way ANOVA in conjunction with the Tukey test using Minitab. A pag-value of less than 0.05 was considered significant.


Toward synthetic detection platforms

Despite breakthroughs in our molecular understanding of NLR activation, knowledge of subsequent signaling steps and mechanisms remains weak. The pathways that connect NLR activation to outputs such as transcription of defense genes, changes in cell permeability, localized cell death, and systemic signaling remain poorly understood. Do activated, or dimerized, or oligomerized plant NLRs recruit new signaling proteins? How distinct are the signaling pathways controlled by the various N-terminal signaling domains recruited to the NLR chassis during evolution? Are integrated decoy domain NLRs modular? Can we engineer new or additional decoy domains into them to create or extend NLR function? As more structural and mechanistic information emerges on how plant and animal NLRs function, the engineering of novel, bespoke, and useful recognition capacities in plant and animal immune systems will become a more realistic goal.


Therapeutic options targeting immune deviation

Three major concepts emerge concerning therapeutic and preventive options in COVID-19: (1) targeting the virus and its cellular life cycle by antiviral drugs, (2) developing vaccines that can either prevent or mitigate disease symptoms after infection, and (3) targeting the deviation of the immune response to avoid or mitigate severe and fatal disease outcome ( Riva etਊl., 2020 Vabret etਊl., 2020 ). Targeting the innate immune system might play a role in all three areas.

The antivirals are divided in direct and indirect acting antivirals, targeting molecules and mechanisms of the virus itself or host cell proteins, respectively. Because SARS-CoV-2 antagonizes the type I IFN system, drugs strengthening this cellular defense system might improve early innate immune responses. Type I IFN therapy in patients with genetic deficits in the IFN system ( Zhang etਊl., 2020a ), but not in those with autoimmune phenocopies of these deficits ( Bastard etਊl., 2020 ), might be beneficial if provided sufficiently early ( Hadjadj etਊl., 2020 Wang etਊl., 2020b ). More than 20 clinical trials are currently evaluating the efficacy of type I IFN treatment (https://www.clinicaltrials.gov, accessed 2021/01/19) ( Wang etਊl., 2020b Zhou etਊl., 2020a ), the best time window, and benefits versus risks of IFN therapy. Alternatives such as IFNλ (type III IFN) only targeting receptors on epithelial cells without the broader effects of type I IFNs ( Prokunina-Olsson etਊl., 2020 ) are also under clinical evaluation. Other indirect antivirals blocking viral cell entry (e.g., by targeting proteases such as TMPRSS2) have been suggested as potential therapies ( Kaur etਊl., 2021 ), yet definitive proof for clinical efficacy is still lacking. Antiviral protein interaction mapping revealed further promising sets of antivirals: those that affect translation and those that modulate the sigma-1 and sigma-2 receptors, the cellular interaction partners of SARS-CoV-2 NSP6 and ORF9c ( Gordon etਊl., 2020 ).

Based on results from phase-III vaccine trials utilizing mRNA vaccines ( Anderson etਊl., 2020 Polack etਊl., 2020 ), two vaccines have been approved in the United States, United Kingdom, Israel, and the European Union, and several million individuals have been vaccinated since late 2020. A most surprising finding in light of age-related changes in the adaptive and the innate immune system is the similarly high efficiency of these vaccines in the elderly population. This unexpected success requires further mechanistic and molecular evaluations about the elicited immune response because this might give insights how age-related alterations of the immune system are overcome by this type of vaccination.

The third strategy is targeting the deviation of the immune response to avoid or mitigate severe and fatal disease outcomes. A starting point for many therapeutic strategies has been the hyperinflammatory state in severe disease ( Tang etਊl., 2020 Wang etਊl., 2020a ). Not surprisingly, trials targeting cytokines such as IL-6, IL-1, IFNγ, IL-1R, TNF, CXCL8, GM-CSF, GM-CSF receptor, or IL-37 have been reported, as well as strategies attempting to achieve disruption of chemokine signaling (e.g., via CCR1, CCR2, and CCR5) to prevent overt innate immune cell recruitment into the lung ( Wang etਊl., 2020a ). Because COVID-19 presents with such heterogeneity, a certain drug might be beneficial in one setting, while having no effect in another. For example, inconsistent results have been reported from large clinical trials when trying to inhibit IL-6 associated with hyperinflammation ( Huang and Jordan, 2020 ). A randomized clinical trial assessing tocilizumab, an anti-IL-6 antibody ( Stone etਊl., 2020 ), showed no benefit for moderately ill patients concerning effectiveness of preventing intubation or death. In contrast, among critically ill patients, the risk of in-hospital mortality was lower in patients treated with tocilizumab in the first 2ꃚys of ICU admission ( Gupta etਊl., 2021 ), which has also been reported in earlier trials ( Huang and Jordan, 2020 ). It cannot yet be ruled out that targeting IL-6 might be beneficial for a group of patients in specific clinical settings. This might be similarly true for targeting IL-1 with anakinra for which several smaller studies were reporting beneficial effects ( Iglesias-Julián etਊl., 2020 Kooistra etਊl., 2020 ), yet results from larger randomized trials are still missing.

Whether targeting single effector molecules will be efficient in disrupting the COVID-19-associated immune deviation awaits the report of ongoing clinical trials. Targeting several of these pathways simultaneously (e.g., by inhibiting Janus kinases) might overcome such limitations ( McCreary and Pogue, 2020 Wu and Yang, 2020 ). In early clinical trials, the use of the JAK inhibitor baricitinib showed a reduction in serum levels of IL-6, IL-1β, and TNF ( Bronte etਊl., 2020 ), suppressed the production of proinflammatory cytokines in lung macrophages, and the recruitment of neutrophils to the lung ( Hoang etਊl., 2021 ). Randomized clinical trials have to be initiated to validate these promising results. Along these lines, therapies targeting the kallikrein-kinin system with icatibant ( van de Veerdonk etਊl., 2020 ), or the coagulation system with antibodies against C5a and C3a ( Mastellos etਊl., 2020 ), have been introduced as additional options to ameliorate clinical symptoms and reduce mortality rates. Further, these therapeutic strategies might be considered in combination with immunotherapies such as anti-IL-6 or anti-IL-1 in severe COVID-19.

Reverse transcriptomics of blood immune cells derived from COVID-19 patients predicted the broadly anti-inflammatory drug dexamethasone and other corticosteroids as potentially beneficial for a subgroup of severely ill COVID-19 patients ( Aschenbrenner etਊl., 2021 ). Indeed, dexamethasone was shown to be beneficial, particularly in patients with severe disease courses where it reduced 28-day mortality in randomized clinical trials ( RECOVERY Collaborative Group etਊl., 2021 Tomazini etਊl., 2020 WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group etਊl., 2020 ). Further, molecular prediction of drug responses may guide the way for precision medicine approaches following patient stratification.


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How the surfaces of silicone breast implants affect the immune system

Every year, about 400,000 people receive silicone breast implants in the United States. According to data from the U.S. Food and Drug Administration, a majority of those implants needs to be replaced within 10 years due to the buildup of scar tissue and other complications.

A team led by MIT researchers has now systematically analyzed how the varying surface architecture found in these implants influences the development of adverse effects, which in rare cases can include an unusual type of lymphoma.

"The surface topography of an implant can drastically affect how the immune response perceives it, and this has important ramifications for the [implants'] design," says Omid Veiseh, a former MIT postdoc. "We hope this paper provides a foundation for plastic surgeons to evaluate and better understand how implant choice can affect the patient experience."

The findings could also help scientists to design more biocompatible implants in the future, the researchers say.

"We are pleased that we were able to bring new materials science approaches to better understand issues of biocompatibility in the area of breast implants. We also hope the studies that we conducted will be broadly useful in understanding how to design safer and more effective implants of any type," says Robert Langer, the David H. Koch Institute Professor at MIT and the senior author of the study.

Veiseh, who is now an assistant professor at Rice University, and Joshua Doloff, a former MIT postdoc who is now an assistant professor at Johns Hopkins University, are the lead authors of the paper, which appears today in Nature Biomedical Engineering. The research team also includes scientists from Rice University, Johns Hopkins, Establishment Labs, and MD Anderson Cancer Center, among other institutions.

Surface analysis

Silicone breast implants have been in use since the 1960s, and the earliest versions had smooth surfaces. However, with these implants, patients often experienced a complication called capsular contracture, in which scar tissue forms around the implant and squeezes it, creating pain or discomfort as well as visible deformation of the implant. These implants could also flip after implantation, requiring them to be surgically adjusted or removed.

In the late 1980s, some companies began making implants with rougher surfaces, with the hopes of reducing capsular contracture rates and making them "stick" better to the tissue and stay in place. They did this by creating a surface with peaks extending up to hundreds of microns above the surface.

However, in 2019, the FDA requested a breast implant manufacturer to recall all highly textured breast implants (about 80 microns) marketed in the United States due to risk of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, a cancer of the immune system.

A new generation of breast implants that dates back a decade, having a unique and patented surface architecture that includes not only a slight degree of surface roughness, with an average of about 4 microns, but also other specific surface characteristics including skewness and the number, distribution, and size of contact points optimized to cellular dimensions, was designed to prevent those complications.

In 2015, Doloff, Veiseh, and researchers from Establishment Labs teamed up to explore how this unique surface, as well as others commonly used, interact with the surrounding tissue and the immune system. They began by testing five commercially available implants with different topographies, including degree of roughness. These included the highly textured one that had been previously recalled, one that is completely smooth, and three that are somewhere in between. Two of these implants had the aforementioned novel surface architecture, one with a 4-micron roughness and one with a 15-micron roughness, manufactured by Establishment Labs.

In a study of rabbits, the researchers found that tissue exposed to the roughest implant surfaces showed signs of increased activity from macrophages -- immune cells that normally clear out foreign cells and debris.

All of the implants stimulated immune cells called T cells, but in different ways. Implants with rougher surfaces stimulated more pro-inflammatory T cell responses, while implants with the unique surface topography, including 4-micron average roughness, stimulated T cells that appear to inhibit tissue inflammation.

The researchers' findings suggest that rougher implants rub against the surrounding tissue and cause more irritation. This may offer an explanation for why the rougher implants can lead to lymphoma: The hypothesis is that some of the texture sloughs off and gets trapped in nearby tissue, where it provokes chronic inflammation that can eventually lead to cancer.

The researchers also tested miniaturized versions of these implants in mice. They manufactured these implants using the same techniques used to manufacture the human-sized versions, and showed that more highly textured implants provoked more macrophage activity, more scar tissue formation, and higher levels of inflammatory T cells. The researchers also performed single-cell RNA sequencing of immune cells from these tissues to confirm that the cells were expressing pro-inflammatory genes.

"While completely smooth surface implants also had higher levels of macrophage response and fibrosis, it was very clear in mice that individual cells were more stressed and were expressing more of a pro-inflammatory phenotype in response to the highest surface roughness," Doloff says.

On the other hand, implants with the unique surface architecture, including an optimized degree or "sweet spot" of surface roughness, at about 4 microns on average, and other specific characteristics, appeared to significantly reduce the amount of scarring and inflammation, compared to either the implants with higher roughness or a completely smooth surface.

"We believe that this is due to such surface architecture existing on the scale of individual cells of the body, allowing the cells to perceive them in a different way," Doloff says.

Toward safer implants

After performing their animal studies, the researchers analyzed samples from a large bank of cancer tissue samples at MD Anderson to study how human patients respond to different types of silicone breast implants.

In those samples, the researchers found evidence for the same types of immune responses that they had seen in the animal studies. Among their findings, they observed that tissue samples that had been host to highly textured implants for many years showed signs of a chronic, long-term immune response. They also found that scar tissue was thicker in patients who had more highly textured implants.

"Doing across-the-board comparisons in mice, rabbits, and then in human [tissue samples] really provides a much more robust and substantial body of evidence about how these compare to one another," Veiseh says.

The authors hope that their datasets will help other researchers optimize the design of silicone breast implants and other types of medical silicone implants for better safety.

"The importance of science-based design that can provide patients with safer breast implants was confirmed in this study," says Roberto de Mezerville, an author of the paper and head of R&D at Establishment Labs. "By demonstrating for the first time that an optimal surface architecture allows for the least possible inflammation and foreign-body response, this work is a significant contribution to the entire medical device industry."


Ver el vídeo: Cápsula Sistema Inmunológico - BIOLOGÍA (Diciembre 2022).