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¿Cuáles son ejemplos de integración exitosa de ecosistemas novedosos?

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El cultivo de ecosistemas novedosos, si bien antes se desacreditaba por haber sido objeto de apropiación indebida conceptual por grupos de intereses especiales, puede ser necesario para adaptarse al cambio climático o simplemente para innovar en prácticas agrícolas más sostenibles.

¿Cuáles son los ejemplos contemporáneos exitosos de desarrollo de ecosistemas novedosos?


Todavía no estoy 100% seguro de cuál es la intención aquí, pero creo que debería investigar las reglas de la asamblea comunitaria. La idea básica (no aceptada universalmente o incluso generalmente) es que existe un conjunto de "reglas" que hacen que una comunidad ecológica sea "exitosa" o estable. Puede usar esas reglas para diseñar comunidades en consecuencia, dice la lógica. Aquí hay una breve publicación de blog que tiene algunas referencias útiles y un lenguaje simple.

También puede buscar en la investigación de microcosmos + mesocosmos, donde las personas han diseñado pequeñas comunidades autosuficientes, a veces aisladas de, por ejemplo, intercambio de gases con los ambientes exteriores. A veces, estos colapsan y, a veces, funcionan. En ocasiones tiene que ver con la aleatoriedad y en otros puntos parece seguir un camino determinista.

Todos estos están bajo el título de "ecología comunitaria", que le recomiendo encarecidamente que investigue si está interesado.

También recomendaría encarecidamente buscar en la investigación de invasiones, que es el ejemplo más destacado de obtener una comunidad "nueva" con solo agregar algunas especies a una comunidad existente y ver qué sucede. Como sugerí en los comentarios, podría ser útil observar las comunidades en islas que han sido invadidas o que han reclutado especies de otros lugares, p. Ej. Galápagos, Oceanía, son ejemplos para estudiar, cómo se han enfrentado a las invasiones biológicas y qué ha funcionado y qué no. Este subcampo se llama "biogeografía de islas", no sé cuántas personas todavía se lo toman en serio, pero hay al menos muchas observaciones empíricas sobre lo que sucede cuando se agregan especies.


Ecología humana: conceptos básicos para el desarrollo sostenible

Historias de éxito medioambiental de todo el mundo con sus lecciones sobre cómo pasar del declive a la restauración y la sostenibilidad.

Autor: Gerald G. Marten
Editor: Publicaciones Earthscan
Fecha de publicación: Noviembre de 2001, 256 págs.
ISBN de tapa blanda: 1853837148
Tapa dura SBN: 185383713X

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Informática Biológica

La relación entre "bioinformática" e "informática biológica" no es tan sutil como podría parecer. Durante los últimos diez años en los Estados Unidos, el término "bioinformática" se ha utilizado generalmente para significar "información sobre biología molecular", particularmente secuencias de genes y proteínas. Este uso del término en la prensa popular, asociado con el gran progreso y éxito en ese campo, ha servido para cimentar esta definición en la psique de la población en general y de los científicos por igual, y de ahí la necesidad de un nuevo término (informática biológica ) para cubrir la ciencia de la información sobre todos los niveles de análisis biológico. La informática de la salud, la informática médica, la neuroinformática, así como la informática de la biodiversidad y la informática biomolecular, caen bajo este concepto más amplio [10, 11]. Si bien aquí utilizamos el término "informática biológica" para aclarar la amplitud del concepto, hay buenas razones para defender la reivindicación del nombre "bioinformática" para abarcar toda la información sobre biología. Por ejemplo, la biodiversidad y la informática ecológica, campos que a menudo se pasan por alto en las discusiones sobre bioinformática, son un componente esencial de nuestra concepción de la informática biológica. Para obtener más información sobre esta pregunta, consulte los comentarios de Hersh y nuestra respuesta, que se pueden encontrar en la sección Comentarios de los lectores que acompaña a este artículo.

La informática de la biodiversidad es el estudio de problemas de datos en los que se requiere la adquisición, el análisis, el intercambio y la colaboración de información para responder preguntas generales sobre la biodiversidad. La diversidad biológica significa "la variabilidad entre organismos vivos de todas las fuentes, incluyendo Entre otros, terrestres, marinos y otros ecosistemas acuáticos y los complejos ecológicos de los que forman parte, esto incluye la diversidad dentro de las especies, entre especies y de ecosistemas "[12]. La informática es tan vital para los biólogos de la biodiversidad como lo es para los biólogos moleculares. Como EO Wilson En los estados, los biólogos están recurriendo a la tecnología de la información para producir eficiencias críticamente necesarias en su trabajo, pero se necesita mucho más esfuerzo: "La nueva tecnología electrónica, que aumenta exponencialmente en potencia, está recortando el costo y el tiempo necesarios para la descripción taxonómica y el análisis de datos. Promete acelerar la sistemática tradicional en 2 órdenes de magnitud. Lo que falta y se necesita ahora es un esfuerzo concertado, comparable al Proyecto del Genoma Humano (HGP), para completar un estudio de biodiversidad global & # x02013 polo a polo, ballenas a bacterias, y en un período de tiempo razonablemente corto "[13] Los cambios en la tecnología de la información han afectado el rostro de la biodiversidad a nivel local para los científicos, pero el campo ha experimentado una globalización revolucionaria y un cambio de escala que ha introducido nuevos desafíos para la informática biológica.

La informática de la biodiversidad se superpone con otras ramas de la biología, como la informática médica y la informática de la salud pública, en áreas como las relacionadas con los vectores de enfermedades (es decir, los mosquitos vectores del virus del Nilo Occidental), la historia natural y los cambios en la distribución de especies impulsados ​​por el clima, pero hay pocas personas capacitadas para cruzar los límites entre campos como la entomología, la botánica o la zoología. Esta superposición produce una demanda de datos electrónicos compartidos. Es bien sabido que la colaboración a larga distancia y el intercambio de datos es "bueno" para la ciencia, y existen varios proyectos que demuestran la coincidencia de problemas y objetivos en esta área, en una variedad de disciplinas biológicas.

Un punto en común importante entre los proyectos de informática biológica a gran escala es la necesidad de un almacenamiento eficiente de grandes volúmenes de datos y de formatos estandarizados que faciliten el acceso de la comunidad científica en general. El Protein Data Bank (PDB), el Global Biodiversity Information Facility (GBIF) y la Biomedical Informatics Research Network (BIRN) han reconocido este desafío y lo están enfrentando de diferentes maneras. Los estándares de calidad y deposición de datos se abordan en la solución específica de cada proyecto para los problemas de almacenamiento y acceso de datos. Otro desafío en el uso y la administración de los recursos de datos es la coordinación entre los investigadores, las revistas y el repositorio en sí para asegurar la disponibilidad oportuna y útil de los datos. Nuevamente, es instructivo que al enfrentar este problema, cada uno de los proyectos antes mencionados ha adoptado un enfoque diferente pero relacionado, derivado de los requisitos específicos de los datos de cada subdisciplina.

Creemos que la necesidad de integración entre campos y los puntos en común que subyacen a los problemas que enfrentan los diferentes proyectos de informática biológica requiere profesionales de la informática con una amplia formación y una sólida base de conocimientos biológicos. Estos especialistas en información biológica (BIS) trabajarán en colaboración con el personal de investigación de varias disciplinas específicas en las biociencias para resolver los problemas asociados con el diluvio de información general en las ciencias biológicas.


Modelado de la prestación de servicios ecosistémicos y conservación de la biodiversidad

Las siguientes dos contribuciones dan grandes pasos en las direcciones sugeridas. Nelson et al. (12) presentan un modelo que integra los efectos de la política en las decisiones de uso de la tierra y las consecuencias resultantes para la provisión conjunta de servicios ecosistémicos y la conservación de la biodiversidad en un paisaje. Utilizan datos de la cuenca de Willammette en Oregón, Estados Unidos, una región muy bien estudiada, y encuentran que las políticas destinadas a aumentar el secuestro de carbono no necesariamente aumentan la conservación de las especies (y viceversa). Un hallazgo claro es que si los pagos por los servicios de los ecosistemas no se diseñan cuidadosamente, pueden producir ganancias mínimas en los servicios de interés y bien pueden dañar la producción de otros servicios y la conservación de la biodiversidad. Sin embargo, los autores demuestran cómo las nuevas herramientas pueden permitir un buen diseño y avanzar hacia múltiples objetivos potencialmente contrapuestos.

Naidoo et al. (13) intentar cuantificar y mapear la producción de servicios de los ecosistemas a nivel mundial, para comparar la producción de servicios con sitios prioritarios para la conservación de la biodiversidad. Encuentran que la concordancia espacial entre los diferentes servicios y entre los servicios de los ecosistemas y las prioridades de conservación varía ampliamente. No obstante, su análisis permite una clara identificación de áreas en las que los pagos por servicios ecosistémicos (PSA) tienen más probabilidades que en otros lugares para lograr los objetivos de conservación de la biodiversidad.


Biología de sistemas complejos

La teoría de sistemas complejos se ocupa de identificar y caracterizar elementos de diseño comunes que se observan en diversos sistemas complejos naturales, tecnológicos y sociales. La biología de sistemas, un enfoque más holístico para estudiar moléculas y células en biología, ha avanzado rápidamente en las últimas dos décadas. Sin embargo, no se ha reconocido mucho la comprensión de que la célula humana es un sistema complejo ejemplar. Aquí, describo los principios generales de diseño identificados en muchos sistemas complejos y luego describo la célula humana como un sistema complejo prototípico. Tener en cuenta los conceptos de la teoría de sistemas complejos en biología de sistemas puede iluminar nuestra comprensión general de la fisiología celular normal y las alteraciones que conducen a la enfermedad humana.

1. La ciencia de la teoría de sistemas complejos

La ciencia y la tecnología nos permiten comprender nuestro entorno, así como manipularlo y crear nuevos entornos y nuevos sistemas. Esto llevó a los humanos a emerger de la naturaleza y, recientemente, a crear nuevos mundos complejos que se asemejan mucho a los sistemas naturales [1]. Los sistemas creados por humanos a menudo siguen los mismos principios de diseño que rigen los sistemas naturales. El más importante de estos principios de diseño es la evolución por selección natural [2]. Sin embargo, los sistemas creados por el hombre no son exactamente los mismos que los creados por la naturaleza. Estamos adquiriendo una capacidad cada vez mayor para crear nuevos entornos complejos y nuevas máquinas que funcionan tan bien o incluso mejor que los organismos naturales [3]. Los sistemas complejos creados por el hombre, como los mercados de valores o las redes sociales en línea multiusuario, y las tecnologías que se pueden utilizar para recopilar y procesar cantidades cada vez mayores de datos nos ofrecen la oportunidad de observar y comprender mejor los sistemas complejos, naturales o creados por el hombre. . Cada vez más podemos medir la actividad de las variables que constituyen estos sistemas. Esto permite vislumbrar mejor la cantidad y la conectividad de la mayoría de las variables que controlan un sistema complejo. Cuando todas estas variables trabajan juntas, forman un sistema que nos aparece como una unidad viva.

Estamos empezando a darnos cuenta de que, en general, los sistemas complejos, artificiales o naturales, comparten muchos conceptos de patrones de diseño universales y principios de diseño que reaparecen en diversos sistemas aparentemente no relacionados [4,5]. Estos patrones de diseño son los elementos esenciales para construir sistemas complejos exitosos que puedan funcionar, competir, sobrevivir, reproducirse y evolucionar durante largos períodos a través de múltiples generaciones hacia una mayor aptitud y crecimiento general. La ciencia de la teoría de sistemas complejos intenta comprender estos principios de diseño repetitivo emergentes que reaparecen en diferentes sistemas y entornos complejos naturales y artificiales [6]. El objetivo de la ciencia de sistemas complejos es definir con mayor precisión estas propiedades hacia una mayor comprensión de los sistemas complejos en su conjunto, más allá de la comprensión de un sistema específico o un concepto de diseño específico. Una mejor comprensión de estos principios universales nos permitirá digerir mejor los rápidos cambios que ocurren a nuestro alrededor debido a la evolución tecnológica y social [3]. Para estudiar y comprender sistemas complejos, cuando sea posible, los investigadores realizan experimentos multivariados, registrando mediciones de las variables del sistema en condiciones relativamente controladas para rastrear la dinámica del sistema bajo diferentes perturbaciones a lo largo del tiempo. Estas mediciones y registros se utilizan para construir modelos. Estos modelos son necesarios para generar hipótesis consistentes con los datos. Los modelos intentan representar el sistema a un nivel de abstracción de grano grueso, un esqueleto del sistema complejo real que se investiga. El proceso de modelado tiene como objetivo capturar la esencia de la complejidad, abstrayendo el sistema real en un tamaño manejable que sea cognitiva, matemática y teóricamente explicable. Los modelos que simulan sistemas complejos del mundo real se construyen para capturar la dinámica y la arquitectura de un sistema para predecir el comportamiento futuro del sistema y explicar su comportamiento pasado. Dichos modelos nos ayudan a comprender mejor y potencialmente corregir las fallas del sistema, como las que ocurren en los procesos de enfermedades dentro de las células humanas. El famoso dicho acerca de los modelos es que todos están equivocados, pero algunos son útiles [7] y, como tales, los modelos juegan un papel importante en la comprensión y domesticación de sistemas complejos. De estos modelos, se pueden extraer reglas teóricas perspicaces.

Sin embargo, aunque deseamos tener modelos dinámicos que expliquen el comportamiento de sistemas complejos, en realidad, estos modelos son a menudo demasiado difíciles de construir y, cuando se construyen, estos modelos adolecen de muchas deficiencias, principalmente debido a la falta de información. El problema es tanto la falta de datos como la avalancha de datos. Para que los modelos dinámicos sean realistas, necesitan tener condiciones iniciales precisas, causalidad exacta entre las variables del sistema [8] y cinéticas definidas. Estos datos a menudo no son fácilmente observables. Por lo tanto, los modelos dinámicos de sistemas complejos adolecen del problema de los parámetros libres donde muchos modelos pueden ajustarse a los mismos datos observados [9]. El otro problema con los modelos dinámicos de sistemas complejos es la característica de no linealidad de los sistemas complejos [10]. Debido a las complejas relaciones entre las variables en sistemas complejos, la dinámica del sistema se vuelve rápidamente no lineal y compleja, la mayoría de las cuales las matemáticas actuales no pueden explicar bien. Los métodos estadísticos como el análisis de correlación, por otro lado, son enfoques más simples que hoy son mucho más prácticos [11]. Aunque los enfoques basados ​​en la correlación no proporcionan una explicación completa del comportamiento del sistema a lo largo del tiempo, lo cual se debe a que hay muchos datos y a que faltan datos y éstos son inexactos, encontrar correlaciones entre las variables del sistema proporciona nuevos conocimientos inmediatos.

En biología, tecnologías emergentes como la secuenciación profunda de ADN y ARN [12], o la proteómica por espectrometría de masas [13] y la metabolómica [14], permiten vislumbrar el estado dinámico de muchos componentes que componen los sistemas complejos dentro de las células humanas. Estas biotecnologías multivariadas emergentes, aunque imprecisas y ruidosas, ayudan a acelerar el descubrimiento del funcionamiento interno de las células en su totalidad porque pueden medir el nivel de miles de especies moleculares al mismo tiempo, en un experimento. A medida que se acumula más conocimiento sobre sistemas complejos, como la célula humana, este conocimiento puede retroalimentarse en los modelos matemáticos o computacionales para refinarlos, haciéndolos más precisos. Esta información adicional agrega más poder y valor a la capacidad de los modelos para capturar la funcionalidad de los sistemas con mayor detalle, y esto permite hacer mejores predicciones sobre cómo los componentes y procesos del sistema se unen para permitir comportamientos celulares como respuestas a estímulos que inducen proliferación celular, crecimiento celular, diferenciación / especialización celular o muerte celular programada. El objetivo es completar las piezas faltantes del rompecabezas del modelo para comprender mejor los sistemas complejos específicos, como la celda natural. Con la acumulación de más datos, el método científico se está transformando para depender cada vez más de la organización, integración, visualización y utilización del conocimiento previo extraído de grandes conjuntos de datos que se componen de mediciones registradas de variables de sistemas complejos reales. Este conocimiento previo organizado computacionalmente se utiliza para analizar datos recién adquiridos [15]. A medida que avanza la tecnología, los datos registrados sobre la historia de un sistema complejo se acumulan más rápidamente que nuestra capacidad actual de almacenar y analizar dichos datos para una comprensión útil o, en otras palabras, para una extracción de conocimiento óptima. Como los dispositivos de almacenamiento están disminuyendo rápidamente en costo y los dispositivos para registrar casi todo lo que nos rodea están surgiendo rápidamente, nos encontramos rodeados por un mar de datos [11]. Estos datos brindan una gran oportunidad para conquistar los secretos de la complejidad, pero también nos abruman con bits y bytes de datos sin un significado claro. A menudo nos encontramos usando solo una pequeña fracción de los datos medidos, solo raspando la superficie de una mina llena de tesoros.

2. Patrones emergentes en sistemas complejos

Diferentes áreas de la investigación científica como la informática, la sociología, las matemáticas, la física, la economía y la biología se están dando cuenta cada vez más de la importancia de la teoría de sistemas complejos, porque los mismos patrones y conceptos de diseño están surgiendo en estos diferentes campos de la ciencia. Los modelos que capturan la estructura y la dinámica de los sistemas complejos se explican comúnmente por unos pocos principios rectores, como la supervivencia del más apto [2], el rico se vuelve más rico [16] y la duplicación-divergencia [17], mientras que, de hecho, hay más fuerzas. todos actuando en conjunto para dar forma a la estructura y el comportamiento de muchos tipos diferentes de sistemas complejos. En combinación, estas fuerzas pueden trabajar en paralelo, y algunas veces contrarrestarse entre sí, para producir el comportamiento del resultado final del sistema que se manifiesta como continuos cambios estructurales dinámicos y funcionales. Los diferentes sistemas complejos tienen conjuntos de fuerzas ligeramente diferentes, diferentes ingredientes que componen sus conjuntos.La combinación adecuada de conceptos y fuerzas de diseño, si se entiende correctamente, puede conducir a la capacidad de crear, controlar, predecir y arreglar mejor los sistemas complejos que nos rodean, incluidos nosotros mismos y nuestra sociedad, y nuestros entornos naturales, económicos y tecnológicos. La célula humana, los organismos multicelulares, los sistemas económicos, los intrincados sistemas de ingeniería y la Web son todos sistemas complejos en evolución que existen en entornos complejos y en constante cambio dinámico. Estos sistemas comparten patrones de diseño emergentes similares, el modelo para generar un sistema complejo. Algunos de esos patrones se pueden desentrañar usando modelos.

3. Entornos complejos frente a agentes complejos

Cuando se usa el término generalizado sistemas complejos y discutiendo conceptos de diseño de sistemas complejos, podemos distinguir entre dos tipos principales: entornos complejos y agentes complejos. Los agentes complejos son aquellos sistemas que tienen límites claramente definidos, un borde físico que encierra el sistema. Los agentes complejos suelen tener una o unas pocas unidades centrales de procesamiento, un reloj, así como mecanismos para obtener y utilizar energía de manera eficiente. Los agentes comúnmente incluyen sensores y actuadores. Estos tipos de sistemas complejos interactúan con sus entornos a través de sensores y sus actuadores, y normalmente pueden moverse, crecer, autorrepararse y autorreproducirse. A menudo, estos agentes son conscientes de su existencia. Algunos ejemplos de agentes complejos somos nosotros, nuestras células, árboles, pájaros, peces, gusanos, coches, aviones y algunos robots (figura 1). Los agentes complejos existen en entornos complejos, o dentro de otros agentes complejos que abarcan más grandes. Por otro lado, los entornos complejos tienen límites menos definidos. Su gobernanza tampoco suele estar bien definida. Estos sistemas complejos normalmente no tienen una unidad central de procesamiento, no tienen un solo cerebro central. En ocasiones, los agentes en entornos tan complejos son todos similares, o del mismo tipo, o al menos tienen algunas propiedades básicas en común. Los agentes en entornos complejos actúan como individuos pero dan lugar a toda la dinámica del sistema. Ejemplos de entornos complejos son los ecosistemas naturales y artificiales como bandadas de pájaros, ciudades, sistemas de tráfico, colmenas, países o redes sociales (figura 1).

Figura 1. Ejemplos de entornos complejos: bandada de pájaros, colmena, redes sociales, ciudades y estados. Ejemplos de agentes complejos: avión, gusano, coche, pez, célula, pájaro, árbol, robot. Los entornos complejos tienden gradualmente a convertirse en un agente complejo. Una vez que existen muchas copias de un agente complejo, estas copias pueden poblar un nuevo entorno complejo. (Versión online en color).

La distinción entre agentes complejos y entornos complejos es borrosa porque algunas propiedades típicas de entornos complejos están presentes en algunos agentes complejos y viceversa. Los entornos complejos suelen estar poblados por agentes complejos. Intuitivamente, los entornos complejos crecen más rápido a medida que se vuelven más complejos y diversos. Por otro lado, los agentes complejos se vuelven menos flexibles a medida que aumentan en complejidad, por lo que, en principio, la evolución se ralentiza a medida que aumenta la complejidad de los agentes complejos. Como hay una línea borrosa que separa a los agentes complejos de los entornos complejos, es plausible que estos sistemas complejos se encuentren en diferentes etapas de su evolución. Los entornos complejos se encuentran en la etapa joven y recién creada de un sistema complejo. Con el tiempo, estos entornos complejos comenzarán a congelarse, acumulando las propiedades de los agentes complejos uno por uno a medida que evolucionan para convertirse en agentes. Sin embargo, una vez que el sistema es completamente un agente, y hay muchas copias casi exactas de esos agentes en el entorno, estos muchos agentes que interactúan poblarán entornos complejos (figura 1, flechas). Esta visión abstracta puede estar respaldada por nuestra comprensión básica de cómo surgieron las células biológicas naturales, o cómo evolucionaron los organismos multicelulares a partir de organismos unicelulares. Al principio, el sistema era un entorno complejo en el que componentes celulares como el ARN se mezclaban en la sopa primordial [18]. Una vez que hubo evolucionado más organización, se formaron células, rodeadas por sus membranas. Luego, las células membranosas evolucionaron para tener sensores y otros componentes que las convirtieron en agentes prototípicos. Una vez que los agentes celulares existieron y proliferaron, comenzaron a formar organismos multicelulares. Los primeros organismos multicelulares fueron creados por el mismo tipo de células, pero luego surgieron tipos de células donde diferentes células asumieron diferentes roles especializados. A medida que las células se volvieron cada vez más especializadas, también se volvieron más dependientes unas de otras, produciendo finalmente un nuevo tipo de agente complejo, es decir, un organismo multicelular. Por lo tanto, los entornos complejos pueden estar en una etapa temprana dentro del proceso evolutivo del sistema complejo, en camino de avanzar gradualmente hacia convertirse en un agente complejo, una vez que existen muchos agentes complejos del mismo tipo en el entorno, pueden formar una nueva capa de complejidad. que puede servir como base para la siguiente capa.

4. Evolución natural versus tecnológica

Los sistemas complejos han surgido a través de la evolución natural o provocada por el hombre. Esto ha producido paralelismos entre los sistemas naturales y tecnológicos a pesar de sus diferencias. Si bien la evolución natural ha estado evolucionando durante miles de millones de años, la evolución tecnológica y económica provocada por el hombre ha tenido un impacto significativo en la Tierra solo en los últimos miles de años [1]. Por lo tanto, las tasas de evolución son muy diferentes cuando se comparan los dos tipos de sistemas complejos: artificiales versus naturales [3]. La evolución natural necesita esperar a que ocurran mutaciones favorables aleatorias en el ADN de un organismo durante muchas generaciones, mientras que en la evolución tecnológica las nuevas ideas pueden convertirse en nuevos productos de la noche a la mañana. Parece que la evolución tecnológica se acelera constantemente, se mueve a diferentes ritmos en todo el planeta, pero en general, desde la revolución industrial, el ritmo de complejidad de los sistemas artificiales parece estar acelerándose en general. Las diferentes tasas de evolución en todo el planeta también son válidas para la evolución natural. En la selva tropical, muchas especies pueden emerger rápidamente porque las condiciones en ese ambiente son abundantes y favorables para la vida. Hay agua dulce, sol y lluvia, y las temperaturas son las adecuadas para que la vida biológica natural evolucione y prospere. Otras áreas del planeta, como los desiertos áridos, cálidos o fríos, no promueven una rápida evolución natural, y el surgimiento de la complejidad allí es más lento. Las condiciones permisivas para el crecimiento son obvias para los sistemas naturales, pero menos definidas para la evolución tecnológica. La evolución tecnológica se está moviendo a un ritmo mucho más rápido en las principales ciudades o en la Web, donde las interacciones entre las personas y la demanda de nuevos productos son mayores que en las regiones menos habitables del mundo. Sin embargo, hay fuerzas que equilibran estas tendencias. La difusión geográfica de las innovaciones [19] y la expansión de la complejidad hacen que la complejidad tecnológica y natural se extienda a lugares remotos de la Tierra. La complejidad tecnológica está poblando cada vez más el aire, el mar y el espacio exterior. El mar está lleno de vida natural, pero no es propicio para la vida humana y la evolución tecnológica. El espacio, por otro lado, podría resultar el mejor lugar para los robots y las computadoras porque está aislado del calor, el polvo y los agentes bacterianos dañinos [20].

5. Tipos de sistemas frente a sus instancias

Una instantánea de un sistema complejo en un momento particular captura el estado de las variables del sistema tal como están en ese momento. Este estado de congelación en el tiempo de un sistema es la manifestación de la instanciación de variables de diferentes tipos. La distinción entre tipos de variables y instanciación de variables, o tipos de sistemas complejos versus sistemas complejos reales, es fundamental para introducir más claridad. Una instancia de una variable que es parte de un sistema complejo, o el estado de un sistema complejo completo, generalmente sigue el ciclo de nacer, vivir y morir. Por otro lado, la variable o el sistema complejo escribe, es una representación abstracta del tipo de variable o sistema complejo que es. No es una entidad física real, sino una plantilla. Tanto el sistema complejo como las instancias variables, así como sus tipos, pueden evolucionar. Sin embargo, las instancias reales de variables, o sistemas complejos completos, evolucionan solo durante el tiempo en que están presentes o vivos, mientras que las plantillas pueden evolucionar indefinidamente. Eres una instancia del complejo sistema que es una plantilla humana. La plantilla de una variable, o el tipo de un sistema complejo, la generalización abstracta de los tipos de lo real, puede evolucionar sin necesidad de estar limitado a la existencia real. La plantilla no tiene límites temporales. En los lenguajes de programación de computadoras, la distinción entre variables y tipos de variables es clara. Las variables pueden ser de diferentes tipos. Primero se declara que las variables se instancian. Luego, a las variables se les asignan los valores que se ajustan a su tipo durante la ejecución del programa. Dichos valores pueden cambiar mientras el programa se está ejecutando, y las variables que contienen los valores viven dentro del programa durante un corto período de tiempo cuando el programa se ejecuta. De manera similar, las células tienen ADN que sirve como plantilla para producir instancias de moléculas de ARN y proteínas. Tales analogías pueden ayudar a considerar la distinción entre una instancia y un tipo, o una plantilla, de un sistema complejo o una variable dentro de un sistema complejo.

6. Resumen de principios de diseño con relaciones iniciales

La teoría de la complejidad a menudo se centra en solo algunos de los principios de diseño de sistemas complejos, la mayoría de las veces aplicados a un solo sistema complejo del mundo real: irónicamente, sigue siendo reduccionismo. La visión reduccionista propone que los sistemas complejos están hechos de partes, y la comprensión de estas partes puede conducir a la comprensión del sistema completo [21]. Esta visión dominó la ciencia en el pasado, pero ahora se acepta que se requieren nuevos métodos para comprender mejor la complejidad, cómo las partes se unen para dar lugar a algo mayor que las partes [22, 23]. Para lograr tal comprensión, puede resultar útil examinar cómo se relacionan los patrones de diseño de sistemas complejos. Para desarrollar la intuición sobre esta idea, a continuación se menciona una colección inicial de principios de diseño de sistemas complejos con una breve descripción de cada principio. El siguiente paso es intentar identificar cómo se relacionan estos principios. La esperanza es que las relaciones entre estos principios de diseño sean obvias de forma inmediata e intuitiva. Una cosa a tener en cuenta es que las definiciones de muchos de estos conceptos abstractos pueden no ser precisas, esto es un problema porque una definición puede significar cosas diferentes para diferentes personas. Estas definiciones seguramente pueden mejorar, pero perfeccionarlas es un desafío y puede requerir una representación matemática formal. Las descripciones de los principios de diseño que se presentan a continuación son abstractas pero reales. Así que trate de no preocuparse ni por un momento por las frases específicas de las definiciones, sino por la esencia de su significado. Algunos de estos principios de diseño se observan en sistemas complejos en general, que abarcan tanto sistemas naturales como tecnológicos, con algunas relaciones entre conceptos.

La supervivencia del más apto es un patrón de diseño central que da forma a sistemas complejos [2]. Este concepto es el resultado de la competencia. La competencia a menudo no es justa, donde los ricos y en forma suelen volverse más ricos o más en forma más rápido que los demás [16]. Rico se vuelve más rico es un proceso de crecimiento en el que los ricos, los que tienen muchas relaciones, centrales, esenciales y en forma, crecen más rápido que los pobres, solos, no aptos, débiles y menos conectados. Los agentes complejos en entornos complejos también suelen crecer por duplicación-divergencia [17]. La duplicación-divergencia es un principio de diseño biológico conocido de la evolución natural que también es común en la evolución tecnológica, la economía o en la Web. Por ejemplo, los modelos de automóviles, los sitios web y el software exitosos en general evolucionan a través de la duplicación-divergencia. Por lo tanto, el agente, organismo o producto exitoso, novedoso y complejo adecuado puede convertirse en un atractor, generando más conexiones y copias de él que de él [10]. A veces, agentes novedosos y complejos adecuados de éxito surgen de la fusión de dos agentes existentes, para formar un nuevo agente, producto u organismo innovador y más competitivo. Una vez que tienen éxito, los agentes innovadores se replican y diversifican rápidamente. Por tanto, la innovación juega un papel importante en la evolución continua de un sistema complejo. Las innovaciones solo pueden realizarse sobre la base de innovaciones anteriores ya existentes, consolidadas y exitosas [19]. Por lo tanto, como se mencionó anteriormente, los sistemas complejos están organizados en capas donde cada capa establece una base sólida para que la capa de siguiente orden pueda evolucionar.

Otro principio esencial y relacionado es la transferencia de información. La información fluye constantemente, comúnmente comprimida, descomprimida y traducida. Los transmisores transmiten información y luego los sensores la interceptan. Los agentes en sistemas complejos no solo tienen la capacidad de escuchar pasivamente y adaptarse a su entorno, sino que también pueden comunicarse con el entorno y cambiar el entorno para satisfacer sus necesidades. Los sensores transmiten información sobre el estado del medio ambiente a los centros de procesamiento centrales internos. Antes de que la información se transmita a dichos centros, la señal se puede amplificar y filtrar. En los centros de procesamiento, los clasificadores utilizan la información de manera inteligente, aprendiendo de las experiencias para tomar decisiones óptimas sobre cómo responder y adaptarse al estado del entorno la próxima vez que se expongan a un estado previamente experimentado. Por lo tanto, estos clasificadores usan la memoria para determinar la respuesta futura apropiada del agente. A menudo, esta respuesta es simplemente encender o apagar un interruptor. Los sensores y otros componentes que transmiten información implementan estos conmutadores, así como filtros y amplificadores para convertir información ruidosa del entorno en mensajes valiosos y útiles, a menudo mediante el proceso de discretización o digitalización. Etiquetar, simbolizar, agrupar y clasificar señales son formas de abstraer muchos objetos y observaciones similares relacionados con formas del entorno en representaciones abstractas simplificadas. Los grupos y las clases se etiquetan, se convierten de su realidad física en símbolos codificados en mensajes. Estos símbolos facilitan que la unidad central de procesamiento procese la información del entorno y calcule la respuesta adecuada, lo que implica transmitir información a otros agentes complejos. Para calcular la respuesta correcta, los centros de procesamiento interno utilizan el aprendizaje, la memoria y la adaptación. La capacidad de adaptarse a nuevos entornos es fundamental para la supervivencia del agente complejo que vive en el entorno complejo. Se requiere robustez a las fluctuaciones y cambios en el medio ambiente para la viabilidad y la aptitud general [24]. Sin embargo, se requiere un equilibrio entre rigidez, robustez y tolerancia al cambio versus flexibilidad al cambio para proporcionar el nivel necesario de plasticidad para una adaptación adecuada [25]. Cuando el aprendizaje es exitoso, las respuestas suelen automatizarse. La automatización también es necesaria para una producción eficiente. Existen mecanismos eficientes y sofisticados para fabricar muchas réplicas (casi exactas) de agentes complejos y sus partes. Esto permite que continúe el ciclo de nacimiento-vida-muerte y que el tipo de sistema complejo prolifere continuamente. El concepto de nacimiento-vida-muerte está relacionado con la observación de que los sistemas complejos y sus partes son reemplazados dinámicamente por partes nuevas, mientras que los patrones globales de todo el sistema y ecosistema complejos permanecen. Por ejemplo, las proteínas en una célula cambian continuamente, las moléculas de agua en un río no son las mismas, pero el río permanece en flujo constante, los autos en una carretera siguen pasando, las células sanguíneas viajan a través de los vasos sanguíneos y la gente viaja de un lado a otro y del trabajo dentro y fuera de una gran ciudad, estos son solo algunos ejemplos. En algunos de esos casos, circulan estos agentes complejos, o sus partes. Este es el caso de las células sanguíneas, o de las personas que viajan al trabajo, mientras que en otros casos los agentes complejos que fluyen, o sus partes, se reemplazan por completo cada vez. Por lo tanto, los sistemas complejos tienen sistemas de transporte elaborados y eficientes que permiten la transferencia de recursos y agentes a ubicaciones remotas de manera rápida y eficiente. Dichos sistemas de transporte se organizan comúnmente en una estructura jerárquica en forma de árbol, donde las hojas del árbol, las ubicaciones de los terminales en el sistema en forma de árbol, a menudo tienen una dirección única codificada en una cadena de símbolos. La estructura jerárquica de los sistemas de transporte es común en sistemas complejos. Para moverse es necesaria la locomoción. La locomoción es la capacidad de los agentes complejos para moverse en su entorno complejo. Los sistemas económicos se basan en aviones, barcos y camiones para transferir mercancías y trabajadores desde una dirección de terminal única a otra dirección. Las plantas botánicas carecen de la capacidad de moverse, y esta desventaja se compensa con una asombrosa capacidad de utilizar la energía solar, la capacidad de extraer nutrientes del suelo y la capacidad de polinizar y reproducirse de forma eficaz sin la necesidad de viajar. Las plantas y otros sistemas naturales complejos tienen semillas que contienen información comprimida que se puede utilizar para crear copias completamente nuevas de los mismos agentes complejos. Estas semillas a menudo tienen mecanismos para viajar y difundirse para alcanzar su objetivo de fertilización óptima. Se generan en muchas copias donde cada copia es ligeramente diferente, y donde solo se seleccionarán unas pocas para polinizar la próxima generación.

Existen barreras notables para proteger a los agentes complejos de otros agentes y del exterior. Estos contenedores, o módulos, ocultan los componentes internos de los externos expuestos. Los externos tienen una interfaz, lo que facilita la capacidad de comunicarse con el entorno y otros sistemas, utilizando protocolos, símbolos y banderas estándar. Relacionado con esto está el principio de diseño plug-and-play que permite la reutilización y la generalidad. Este principio permite que los sistemas complejos trabajen juntos para formar sistemas de orden superior. Esta modularidad crea jerarquías. Los sistemas complejos que interactúan tienen la capacidad de cambiar entre el comportamiento individual y el comportamiento una vez en un paquete. Cuando están en un paquete, los sistemas complejos a menudo forman formas geométricas distintas. Las formas en sistemas complejos comúnmente se teselan, formando mosaicos elaborados [26]. Los sistemas complejos polimórficos de un paquete se comportan aleatoriamente en paralelo, pero a menudo muestran una sincronicidad asombrosa. La sincronicidad se puede lograr a través de la gobernanza, por ejemplo, mediante un director que envía señales a una orquesta, pero a menudo la sincronicidad no requiere gobernanza en sistemas complejos. La aleatoriedad y el ruido son necesarios para este comportamiento emergente. El ruido también es necesario para otros aspectos del comportamiento dinámico que respaldan la complejidad y la evolución. El ruido es un mecanismo necesario para superar el estancamiento en un estado mínimo evolutivo. La aleatoriedad y el ruido dan como resultado una búsqueda constante de homeostasis, pero los sistemas complejos nunca se establecen en un estado estable para siempre [27]. Los sistemas complejos crecen continuamente, mejoran su aptitud y aumentan su complejidad porque su entorno cambia constantemente en esa dirección [28]. Las transiciones de fase ocurren en períodos cortos de tiempo en los que un sistema, al estar en un estado bastante estable, pasa por un pequeño cambio que induce muchos cambios, convirtiendo el sistema en otro nuevo estado cuasi-estable [10]. Encontrar un estado de aptitud mejorado es un principio de diseño directamente relacionado con la eficiencia y la utilización de energía.

Si bien la mayoría de los procesos en sistemas complejos utilizan energía, y cuando los agentes complejos compiten por los recursos energéticos, la utilización de la energía por parte de los sistemas se preocupa más por la aptitud general y menos por la conservación y la eficiencia energética [29]. Este es uno de los muchos conceptos que diferencian a los sistemas complejos de los sistemas típicos que se estudian en física. Sin embargo, la conservación y la eficiencia de la energía pueden ayudar a que los sistemas complejos compitan mejor.Es interesante que a menudo los organismos muertos se conviertan en la fuente de energía para otros organismos, mientras que el material orgánico más descompuesto, el petróleo crudo, sirve como la principal fuente de energía para la fase inicial de la evolución tecnológica que vemos hoy. La mayoría de los sistemas complejos suelen producir desechos en ecosistemas equilibrados, los desechos de un sistema complejo son un recurso para otro. Sin embargo, los sistemas complejos tecnológicos creados por el hombre producen residuos que no se reciclan bien. En relación con esto están los circuitos de retroalimentación, que son estructuras dinámicas importantes que ponen en marcha la creación de sistemas complejos. La sopa metabólica primordial estaba hecha de enzimas simples que formaban circuitos de retroalimentación competitivos [18]. La competencia implica actuar en los mercados, donde el comercio convierte a dos o más sistemas complejos en ganadores. El comercio exitoso requiere diversidad de productos y especialización de servicios. Los ganadores en el comercio son a menudo los innovadores o los mejores oyentes de la innovación. El comercio da como resultado la cooperación, que puede convertirse en simbiosis: la codependencia de dos sistemas complejos separados entre sí para coexistir. La simbiosis unidireccional es parasitismo. Los agentes del complejo parasitario utilizan el éxito de sus huéspedes para sus propias necesidades de supervivencia. Los agentes complejos exitosos deben aprender a autorepararse y luchar contra los parásitos, mientras que los parásitos se involucran en un juego de estrategias creativas de evasión. Los parásitos a veces matan a sus anfitriones, pero no antes de que se repliquen y sus copias salten a otros anfitriones para que puedan propagarse.

Todos los conceptos enumerados anteriormente presentan brevemente algunos de los principios de diseño de sistemas complejos con algunas relaciones sugeridas entre ellos. Pero se necesitan explicaciones más detalladas para describir todos estos conceptos con menos ambigüedad. Además, se requieren ejemplos específicos para ilustrar cómo estos conceptos toman forma en los sistemas naturales y tecnológicos del mundo real. Tales descripciones detalladas están más allá del alcance de esta revisión aquí, sin embargo, nos preocupa pensar en cómo algunas de esas observaciones generales sobre sistemas complejos se aplican a las células humanas y cómo tal perspectiva puede informar la biología de sistemas.

7. La célula humana: un ejemplo de un sistema complejo

La célula humana es una complicada máquina natural viviente. Las células que juntas componen nuestro cuerpo son un ejemplo prototípico de un sistema complejo natural que fue evolucionado y optimizado durante miles de millones de años. Lo que parcialmente hace que las células humanas sean un sistema complejo típico es que están hechas de muchos tipos diferentes de componentes con muchas copias de los mismos componentes, todos trabajando juntos, interactuando en concierto y en paralelo para formar una entidad funcional de alto orden que es parte de un organismo.

Estamos compuestos de aproximadamente 50 billones de células. Casi todas estas células contienen el mismo código genético que está hecho de largas moléculas de ADN que son cadenas que sostienen la plantilla y las instrucciones simbólicas que se necesitan para hacer un organismo completo. La información sobre cómo construir un organismo completo está bien comprimida en los núcleos de las células humanas. Aunque el ADN en todas nuestras células es el mismo, los aproximadamente 400 tipos de células diferentes que constituyen nuestro cuerpo son marcadamente diferentes entre sí. Esto se debe a que dentro de cada tipo de célula se expresan diferentes conjuntos de genes. Esta expresión diferencial de genes es el resultado de las diferentes señales extracelulares que instruyen a las células sobre cómo comportarse. Las células reciben señales extracelulares de otras células que les dicen qué genes expresar y, a su vez, qué proteínas producir y, en última instancia, cómo comportarse en qué tipo de célula deberían convertirse. Las células pueden formar estructuras elaboradas y especializarse debido a dichos protocolos de comunicación célula-célula que resultan de interacciones célula-matriz, o de señales paracrinas o endocrinas provenientes de otras células transportadas por moléculas pequeñas que pueden atravesar la membrana celular o unirse a receptores en la superficie celular. Estos son los sensores del sistema complejo. Las vías de señalización de las células intracelulares se activan mediante la combinación compleja de factores extracelulares que actúan todos en paralelo para informar a las células sobre el estado del medio ambiente. Esta forma de señalización controla la dinámica de las redes reguladoras de genes que determinan el programa de expresión génica de la célula. Los receptores de la superficie celular atraviesan la bicapa lipídica de la membrana plasmática de la célula. Ésta es la barrera del complejo sistema celular. Estos receptores escuchan lo que sucede fuera de la célula y comunican los cambios del entorno a los componentes internos de las células. Cuando se altera la concentración bioquímica de un neurotransmisor en una región del cerebro, o una hormona en la sangre, los receptores en la superficie de la célula pueden activarse o inhibirse. La información de tal cambio se comunica a la maquinaria de la unidad central de procesamiento de la célula, que es una intrincada red de señalización de proteínas y metabolitos que amplifican, filtran, procesan, decodifican y transmiten información. Pequeñas moléculas extracelulares llamadas ligandos, como hormonas, neurotransmisores o fármacos, se unen directamente a las proteínas receptoras. La unión de biomoléculas extracelulares a receptores potencia a los receptores para transducir señales al cambiar la estructura tridimensional de los receptores. Este cambio en la conformación estructural de un receptor da como resultado que otras proteínas presentes dentro de la célula, como las enzimas, cambien su nivel de actividad, por ejemplo, uniéndose o desvinculando los receptores. Estas interacciones intracelulares pueden conducir a la activación de otras enzimas que catalizan reacciones bioquímicas dentro de la célula. Esta dinámica biomolecular da como resultado la transferencia de información desde el exterior de la célula a las regiones internas de la célula. Una cascada de reacciones bioquímicas actúa constantemente dentro de las células en paralelo, donde diferentes vías de señalización se activan y desactivan constantemente. Por lo tanto, la información de miles de receptores de diferentes tipos, presentes en la superficie de cada célula, se integra para determinar el comportamiento de la célula. Esto se puede lograr regulando la expresión génica mediante la activación o inhibición de factores de transcripción. Los factores de transcripción son proteínas que se unen al ADN de la célula para regular la expresión génica. Otros efectores de los eventos de señalización celular son proteínas que regulan la traducción de proteínas, la degradación de proteínas, la modulación de la actividad eléctrica a través de modificaciones postraduccionales de las proteínas del canal en la membrana, así como la regulación de varias otras maquinarias celulares y orgánulos dentro de las células [30].

Uno de los resultados de dicha regulación es la capacidad de algunas células humanas para gatear [31-33]. La dirección y la velocidad del rastreo están determinadas por la red de señalización de la celda [32], y puede considerarse uno de los actuadores de la celda. Otro orgánulo regulado por la red de señalización celular es la mitocondria. Las mitocondrias de las células actúan como motores y sensores [34]. Producen las fuentes de energía de moneda común ATP, GTP y NAD +. Muchas proteínas pueden utilizar estas moléculas cargadas de energía para realizar su trabajo. Curiosamente, las mitocondrias en las células detectan los niveles de energía, y si reciben ciertas señales, las mitocondrias pueden inducir la muerte celular programada, también llamada apoptosis [35]. Este comportamiento altruista es iniciado por las mitocondrias al liberar proteínas que desencadenan señales que llevan a la célula a suicidarse para el mejoramiento de todo el organismo. Los orígenes evolutivos de la mitocondria también ejemplifican la simbiosis. La similitud de las mitocondrias con algunas bacterias que existen hoy en día sugiere fuertemente que las células se infectaron inicialmente con las bacterias y que gradualmente las bacterias se convirtieron en parte de la célula a través de una relación endosimbiótica en evolución [36].

A veces se necesita la muerte celular programada si la célula está dañada o infectada. Sin embargo, antes de tomar una medida tan drástica para hacer frente a la infección o el daño, las células evolucionaron para tener mecanismos de defensa y autorreparación. Un ejemplo de un sistema de defensa en las células humanas es la respuesta del interferón a la infección viral [37]. Las células tienen receptores específicos y proteínas intracelulares que pueden detectar el ARN viral de doble hebra y enviar señales a la red de señalización celular para activar una respuesta inmune. Dicha respuesta inmune envía a las células vecinas la noticia de la infección, además de desencadenar una reacción interna para hacer frente al objeto extraño de diversas formas [38]. De manera similar, un ejemplo de un mecanismo de autorreparación es la respuesta al daño del ADN, una maquinaria que puede reparar las roturas del ADN bicatenario [39]. La maquinaria de respuesta al daño del ADN también está vinculada a la maquinaria de muerte celular programada. Si el daño del ADN es demasiado extenso, la maquinaria envía señales a la red de señalización celular para activar la apoptosis. La maquinaria de respuesta al daño del ADN también está relacionada con el aparato del ciclo celular, la asombrosa capacidad de las células para reproducir de manera eficiente una copia de sí mismas. Si se detecta daño en el ADN, se indica que el programa del ciclo celular se detenga. El daño celular puede ser causado por especies reactivas de oxígeno, un subproducto del metabolismo [40,41]. Esto puede considerarse uno de los productos de desecho de la celda. Las células han desarrollado mecanismos para neutralizar las especies reactivas de oxígeno y utilizarlas para la señalización celular, pero a niveles elevados, estos pueden causar daños y provocar enfermedades. Otro ejemplo de un mecanismo de eliminación de productos de desecho celular es la observación reciente de que nuestro cerebro se encoge mientras dormimos. Un estudio reciente sugirió que esto es necesario para eliminar las toxinas metabólicas acumuladas durante el día mientras estábamos despiertos y utilizando nuestro cerebro por completo [42]. En la enfermedad de Alzheimer, las placas amiloides que se forman en el cerebro podrían considerarse desechos celulares que no se manipulan correctamente [43]. El ciclo circadiano en las células es solo uno de varios relojes que están integrados dentro de las redes de señalización celular y reguladoras de genes. Estos relojes aseguran la regulación cíclica de los procesos que necesitan estar activos periódicamente [44,45]. Las conexiones anteriores entre los patrones de diseño generales observados en muchos sistemas complejos y los observados en células humanas se resumen visualmente (figura 2). Las conexiones enumeradas no son todas inclusivas y solo se hacen aquí para ilustrar el concepto general. También se espera que a medida que aumentemos nuestra comprensión de los componentes internos de las células humanas, surjan muchos más ejemplos.

Figura 2. La célula humana es un sistema complejo prototípico. En rojo y fuera de la caja están las propiedades generales de los sistemas complejos. En el interior se encuentran manifestaciones de estos conceptos abstractos en células humanas. Los artículos de revisión que explican con más detalle algunos de los sistemas subcelulares mencionados en la figura son los siguientes: rastreo celular [31-33], mitocondrias [34-36], respuesta al interferón [37,38], red de señalización celular [30], daño en el ADN respuesta [39], especies reactivas de oxígeno [40,41], ritmos circadianos [44,45] y autofagia [46]. (Versión online en color).

8. Conclusión

Las células y sus componentes internos son demasiado pequeños para que podamos observarlos a simple vista, y los componentes macromoleculares dentro de las células solo son posibles de observar con los mejores microscopios. Hasta hace poco, solo podíamos estudiar algunos componentes moleculares dentro de una célula en un solo experimento. Sin embargo, con los nuevos avances biotecnológicos de las últimas décadas, ahora podemos comprender el funcionamiento interno de las células a una escala global mayor con una resolución y un detalle refinados. Esto se debe a que estas nuevas biotecnologías emergentes, por ejemplo, la secuenciación de ADN, ARN y proteínas, pueden medir el nivel de muchas especies moleculares en un solo experimento al mismo tiempo. Estas tecnologías producen instantáneas del estado de las muchas variables que componen el sistema complejo celular. Esta revolución en la biología celular y molecular se llama biología de sistemas [22], un término que ahora es intercambiable con bioinformática de big data [47]. Permite comprender la regulación celular de forma más global y holística. Sin embargo, para lograr tal comprensión, también se requieren nuevas teorías que expliquen cómo todas estas partes se unen para producir funciones de orden superior. Pero antes de que puedan formarse tales teorías, debemos ser capaces de manejar la gran cantidad de datos recopilados mediante estas nuevas tecnologías. Con la rápida reducción de costos de computación y almacenamiento, y tecnologías que permiten registrar casi todo, ahora podemos rastrear el estado de las variables que componen muchos tipos de sistemas complejos, a lo largo del tiempo y bajo diversas perturbaciones espontáneas controladas o naturales, incluidas las humanas. células. ¿Cuántos datos de este tipo necesitamos recopilar para construir una representación detallada y precisa de todo un sistema celular humano? ¿Cuál es la mejor manera de extraer las pepitas de conocimiento de esos datos y hacer predicciones sobre los comportamientos y las condiciones del sistema que aún no se han medido o aún no se han visto? ¿Cómo podemos visualizar e integrar estos datos de alta dimensión? Estos son algunos de los grandes desafíos que enfrentan los científicos de datos en la actualidad, incluidos los biólogos de sistemas computacionales.

El campo de la biología de sistemas es rico y pobre en datos. Es rico en datos porque hay una gran cantidad de datos que ya se han recopilado, pero es necesario analizarlos más a fondo, y los datos son escasos porque el sistema es muy complejo y tan difícil de observar y, por lo tanto, en la actualidad, los datos que ya hemos recopilado son claramente insuficientes. para comprender completamente los intrincados mecanismos moleculares que impulsan el comportamiento celular humano.

Actualmente, no comprendemos completamente todos los detalles moleculares sobre cómo las redes de señalización celular integran y procesan la información para regular la función celular. Las preguntas abiertas incluyen cómo los muchos ligandos diferentes, que se difunden en los medios extracelulares y son capaces de unirse a diferentes y múltiples tipos de receptores, inician cambios en la actividad intracelular que dan como resultado fenotipos celulares alternativos. Hasta hace poco, los biólogos celulares y moleculares habían estado utilizando un enfoque reduccionista para estudiar un sistema tan complejo. El reduccionismo en biología ha implicado que los experimentadores pasaron toda su carrera científica enfocándose en analizar solo uno, o algunos, genes y sus productos proteicos donde, de hecho, cada célula de mamífero tiene miles de tipos diferentes de genes y proteínas expresados ​​a partir de estos genes, para funcionar. en conjunto simultáneamente. Todos estos diferentes tipos de proteínas trabajan en conjunto e influyen en la actividad y el nivel de abundancia de cada uno. Sin embargo, debido a que estas biomoléculas son tan pequeñas, no podemos ver exactamente cómo funcionan y tenemos que recurrir a medir su actividad mediante métodos indirectos. El estudio de solo unos pocos genes o proteínas en laboratorios individuales todavía domina la investigación biomédica en la actualidad. La información de los experimentos monogénicos de bajo rendimiento y de trabajo intensivo llevados a cabo por muchos laboratorios diferentes en todo el mundo se está acumulando continuamente. La información de estos estudios, que caracterizan las proteínas individuales y sus interacciones, se puede utilizar para reconstruir, mediante la integración de datos, una imagen más global del rompecabezas de la regulación celular [30]. Sin embargo, dicha recopilación de datos adolece de sesgos en el enfoque de la investigación [48] y problemas de reproducibilidad [49]. Sin embargo, los enfoques de biología de sistemas se están convirtiendo gradualmente en el nuevo estándar. El concepto de estudiar sistemas en biología se introdujo antes, pero luego no se disponía de suficientes detalles moleculares para vincular las interacciones moleculares con el comportamiento del sistema [22].

En los últimos años, se ha generado mucho entusiasmo por las oportunidades que presenta la promesa de la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, y en particular el aprendizaje profundo. De hecho, las aplicaciones de aprendizaje profundo a la biología de sistemas pueden acelerar el descubrimiento mediante la imputación de conocimientos [50]. El aprendizaje profundo puede proporcionar respuestas sin la necesidad de conocer todos los detalles, pero también puede descubrir nuevos conocimientos que los investigadores pasaron por alto, de manera similar a la forma en que una red neuronal profunda descubrió nuevas estrategias para el juego Go, estrategias nunca consideradas por los humanos durante más de 2000 años. dominar el juego de este complejo juego [51]. La evolución tecnológica también está experimentando un rápido progreso debido a los avances en hacer que los algoritmos de aprendizaje profundo sean más accesibles a través de hardware especializado y bibliotecas de software de código abierto fáciles de usar. Si bien estos desarrollos permiten el progreso, tal progreso a veces se puede lograr sin comprender completamente las implicaciones extraídas de una perspectiva de teoría de sistemas complejos. En esta revisión, he intentado resaltar aún más la importancia de obtener una comprensión más profunda de la célula humana como un sistema complejo, así como de otros sistemas complejos que nos rodean y dentro de nosotros.


Pensamientos concluyentes

Históricamente, la vanguardia de la investigación de ecosistemas estuvo dominada por investigaciones reduccionistas [43]. En consecuencia, los investigadores y los responsables de la formulación de políticas se encuentran ahogados en datos mientras ansían saber cómo responden los ecosistemas a las actividades humanas [44]. Si bien la síntesis y la integración son mucho más difíciles de lograr que la reducción [43], es evidente que es necesario comprender el todo, no simplemente las partes, para conservar y restaurar los ecosistemas marinos y los servicios que prestan [45]. Las masas de datos simplemente no pueden decirnos cómo implementar la MBE ni determinar las prioridades para hacerlo. Del mismo modo, el simple hecho de contar el estado y las tendencias de varios componentes del ecosistema no puede informar a la EBM. En cambio, existe una clara necesidad de integrar activamente diversos datos físicos, biológicos y socioeconómicos y pensar críticamente sobre las formas en que las decisiones afectan las compensaciones entre los bienes y servicios de los ecosistemas valorados por la sociedad. La IEA que describimos aquí cumple esta tarea y proporciona un apoyo de evaluación crítica al marco institucional que respalda los intereses de la sociedad en ecosistemas saludables y productivos.

Ha llegado el momento de un cambio en la forma en que se gestionan los recursos marinos en los EE. UU. [46]. El conocimiento del medio marino es inmensamente difícil de adquirir, pero a lo largo de las décadas, los científicos marinos han acumulado constantemente datos, experiencia y herramientas. El futuro de los ecosistemas marinos está en manos de los responsables de la formulación de políticas, los administradores de recursos, los científicos y las partes interesadas que pueden tomar esta recopilación de información, integrarla y hacer operativa la MBE. Hemos llegado a una bifurcación en el camino entre el trillado camino reduccionista y el camino sintético menos transitado. Las AIE, según el modelo que proponemos, apuntan a un camino menos transitado, y sostenemos que esto marcará la diferencia en la definición de una forma práctica de avanzar en la implementación de la EBM.


Biología (BIOL)

Descripción general de los conceptos y cuestiones básicos relacionados con la interacción entre los seres humanos y su entorno. Los temas incluyen el crecimiento de la población, la pérdida de biodiversidad, el cambio climático global, el agotamiento del ozono, el consumo de energía y varios tipos de contaminación. Este curso está destinado a estudiantes que no se especializan en especialización y cumple con el requisito de distribución de ciencias de laboratorio. También se requiere para las especializaciones en Ciencias Ambientales / Planificación Regional de WSU-Vancouver. [NS, SE]

El proceso de descubrimiento
BIOL 102 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Introducción a los procesos de descubrimiento utilizados en las ciencias naturales y sociales. Incluye investigación auténtica sobre los factores que contribuyen al éxito de los estudiantes universitarios, estudiada en contextos sociales, psicológicos y fisiológicos. Los temas de investigación incluyen desarrollo de hipótesis, diseño experimental, búsqueda de literatura, análisis de datos, ética de la investigación y consideraciones de investigación con sujetos humanos. El curso cumple con los resultados de COLL 101: College Essentials, que incluyen el establecimiento de metas, habilidades de gestión personal, desarrollo de un plan académico, desarrollo de competencias culturales y habilidades de comunicación, conocimientos financieros y una introducción a los recursos estudiantiles en la universidad. [NS, SS, SE, GE] [PNP]

Investigación sobre antibióticos en el pequeño mundo 1
BIOL 105 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Curso de investigación que involucra investigación auténtica para descubrir antibióticos potencialmente nuevos.Descripción general de los conceptos y problemas básicos de la biología, incluida la base celular de la vida, el metabolismo, los principios de la herencia, la evolución y la ecología en relación con la microbiología del suelo y los procesos y el tratamiento de enfermedades humanas. Fuerte énfasis en la investigación científica, incluido el pensamiento crítico, la metodología de investigación de laboratorio y las habilidades de comunicación. Este curso está destinado a estudiantes que no son de biología y cumple con los requisitos de ciencias de laboratorio o como un curso recomendado para otros cursos de biología. Se recomiendan las habilidades de escritura en inglés. [GE, SE, NS] [PNP]

Investigación de antibióticos en el pequeño mundo 2b
BIOL 106 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Se centra en la investigación para descubrir nuevos antibióticos que ayuden a aliviar la actual crisis mundial de bacterias resistentes a los antibióticos, incluida la estructura, el crecimiento, la genética y la producción de antibióticos de las células microbianas, la secuenciación de ADN, la PCR, la secuenciación del genoma basada en nanoporos y el análisis bioinformático. El trabajo de laboratorio se centrará en determinar, analizar y 'minar' la secuencia del genoma de bacterias productoras de antibióticos aisladas en BIOL 105, con el objetivo de descubrir nuevos antibióticos. Fuerte énfasis en la investigación científica, incluido el pensamiento crítico, la metodología de investigación de laboratorio y las habilidades de comunicación. [NS, GE, SE] [PNP]

Introducción a la vida silvestre
BIOL 139 3 Créditos / Unidades

Conservación y manejo de la vida silvestre en los EE. UU. Y en todo el mundo. Examina los aspectos sociales y políticos de la conservación y el manejo de la vida silvestre, los desafíos para el manejo de la biodiversidad, el manejo de las poblaciones de vida silvestre y el manejo de los ecosistemas. [NS, SE]

Mamíferos del Noroeste
BIOL 140 3 Créditos / Unidades

Mamíferos importantes del Pacífico Noroeste. Su identificación, clasificación, historias de vida, ecología, estado actual y manejo. [NS, SE]

Aves del noroeste del Pacífico
BIOL 141 3 Créditos / Unidades

Aves importantes del noroeste del Pacífico. Su identificación, clasificación, historias de vida, ecología, estado actual y manejo. [NS, SE]

Peces de agua dulce del noroeste del Pacífico
BIOL 142 3 Créditos / Unidades

Peces importantes del Pacífico Noroeste. Identificación, clasificación y biología básica de peces de agua dulce del Pacífico Noroeste. Introducción a los conceptos de ordenación pesquera. Descripción general de los factores que afectan al salmón en la cuenca del río Columbia. [NS, SE]

Introducción a la silvicultura
BIOL 143 3 Créditos / Unidades

Un curso de manejo forestal que incluye la estructura y función de los árboles, suelos, ecología forestal, insectos y enfermedades forestales, manejo de la madera, manejo de incendios y economía forestal. La clase se reunirá ocasionalmente fuera del campus y se requiere una excursión el sábado. [NS, SE]

Reptiles y anfibios ampamp del Pacífico NW
BIOL 145 3 Créditos / Unidades

Introducción a la biología, ecología, evolución y distribución geográfica de reptiles y anfibios del noroeste del Pacífico. [NS, SE]

Biología Marina
BIOL 150 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

El medio marino (propiedades físicas y químicas), sus plantas, bacterias, vida animal (vertebrados, invertebrados), ecosistemas, pesca y contaminación. [NS, SE]

Biología humana
BIOL 164 4 Créditos / Unidades

Un manual de introducción al cuerpo humano para estudiantes que no se especializan en ciencias. Los temas incluyen los fundamentos de la química, la estructura y función celular y la anatomía y fisiología de los sistemas de órganos seleccionados (digestivo, circulatorio, respiratorio, endocrino, reproductivo, etc.) y discusiones sobre problemas de salud asociados con los sistemas de órganos. Obtenga un mayor conocimiento de cómo funciona el cuerpo y una mayor confianza para comunicarse con los médicos u otras personas. [NS, SE]

Laboratorio de biología humana
BIOL 165 1 Crédito / Unidad

Requisito previo: Inscripción simultánea o finalización de BIOL 164 (calificación de & quotC & quot o superior)

Curso de laboratorio para especializaciones no científicas. Brinda oportunidades estructuradas, a través de simulaciones y actividades por computadora, para reforzar y ampliar los temas discutidos en BIOL 164. [NS, SE]

Genética humana
BIOL 167 3 Créditos / Unidades

Una introducción a una variedad de temas de genética para estudiantes que no se especializan en ciencias. Los temas incluyen: biología celular básica, estructura y función del ADN, mutaciones, enfermedades hereditarias, pruebas genéticas / ancestrales en el hogar, análisis de pedigrí, ciencias forenses, terapia génica, clonación, eugenesia e impactos sociales realizados y / o potenciales. Obtenga un mayor conocimiento y comprensión de la genética y cómo le afecta o puede afectarle. [NS, SE] [PNP]

Bioética
BIOL 180 3 Créditos / Unidades

Estudio de la ciencia biológica y la ética. Los principios y teorías éticas se utilizan para resolver dilemas bioéticos. Los conceptos estudiados incluyen ingeniería genética, trastornos hereditarios, clonación, suicidio asistido por un médico, asignación de recursos de salud, donación de órganos y ética ambiental. [GE, NS, SE]

Experiencia laboral cooperativa
BIOL 199 1-5 Créditos / Unidades

Experiencia laboral supervisada en un trabajo homologado. Cumplimiento de objetivos de aprendizaje específicos y evaluación del empleador. [GE]

Estudios de campo en biología
BIOL 208 1-10 Créditos / Unidades

2 horas de conferencia / 26 horas de laboratorio

Requisito previo: Finalización de un curso de Biología de 100 o 200 niveles (BIOL, BIOL & amp) con una calificación de & quotC & quot o superior

Para estudiantes interesados ​​en biología. Un enfoque ecológico con una diversidad de hábitats que se visitan (marinos en invierno, Great Basin Desert y pantanos en primavera). Los créditos para BIOL 208 se acumulan para cada viaje con un total de 15 créditos posibles para todos los viajes. [NS, SE]

Plantas con flores del noroeste del Pacífico
BIOL 224 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Identificación y ecología de flores silvestres locales mediante el uso de claves taxonómicas, preparación de especímenes y salidas de campo para estudiar especies nativas en sus hábitats. Para estudiantes de silvicultura, vida silvestre, recreación, botánica y no biología interesados ​​en aprender a reconocer las flores silvestres locales. Se requiere una excursión el sábado. [NS, SE]

Disección de cadáveres humanos
BIOL 275 1-6 Créditos / Unidades

Disección de los sistemas muscular, circulatorio, nervioso, digestivo y reproductivo. [SE]

Temas seleccionados
BIOL 280 1-5 Créditos / Unidades

Temas seleccionados en Biología. Los temas varían y los contenidos del curso cambian para reflejar nuevos temas. Debido a que el curso varía en contenido, se puede repetir para obtener crédito en diferentes temas. [SE]

Proyectos especiales
BIOL 290 1-5 Créditos / Unidades

Oportunidad de planificar, organizar y completar proyectos especiales aprobados por departamento. [SE]

Encuesta de biología
BIOL & amp 100 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Descripción general de los conceptos y problemas básicos de la biología, incluida la base celular de la vida, el metabolismo, los principios de la herencia, la evolución y la diversidad. Fuerte énfasis en el proceso de investigación científica utilizando el pensamiento crítico y las habilidades de comunicación. Este curso está destinado a estudiantes que no son de biología y cumple con los requisitos de ciencias de laboratorio o como un curso recomendado para otros cursos de biología. Se recomiendan las habilidades de escritura en inglés. Requerido para las carreras de psicología. [NS, SE]

Biología general con laboratorio
BIOL & amp 160 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Introducción al estudio de la célula, componente básico de todos los organismos vivos. Énfasis en química celular, estructura, metabolismo, energética, división celular y principios genéticos. Destinado a estudiantes que buscan un título de dos años en las ocupaciones de la salud. Se requiere trabajo de laboratorio. [GE, SE, NS] [PNP]

Biología humana con laboratorio
BIOL & amp 175 5 Créditos / Unidades

4 horas de conferencia / 2 horas de laboratorio

Manual de introducción al cuerpo humano para estudiantes no especializados en ciencias. Obtenga un mayor conocimiento de cómo funciona su cuerpo y más confianza cuando encuentre información sobre biología humana o se comunique con los médicos. Temas: fundamentos de la química, estructura / función celular, anatomía / fisiología de sistemas de órganos seleccionados (por ejemplo, digestivo, circulatorio, respiratorio, endocrino, reproductivo, etc.) y ejemplos de problemas de salud asociados con los respectivos sistemas de órganos. Las simulaciones y actividades de laboratorio refuerzan y amplían los temas de las conferencias.

Mayores Ecología / Evolución
BIOL & amp 221 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Requisito previo: BIOL & amp 100 (grado & quotB & quot o superior) o BIOL & amp 222 (grado & quotC & quot o superior)

Tercer curso de tres cursos introductorios para las carreras de ciencias de la vida. Abarca la genética, la evolución, la adaptación, la especialización, la biodiversidad y la ecología mendeliana. BIOL & amp 222 es el primer curso de la serie de tres cursos para especialidades, que se tomará antes de BIOL & amp 223 y BIOL & amp 221. [NS, SE]

Mayores Célula / Molecular
BIOL & amp 222 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Requisito previo: Inscripción simultánea o finalización de CHEM & amp 121, CHEM & amp 139 o CHEM & amp 141 (calificación de & quotC & quot o superior)

Primer curso de tres cursos introductorios para especializaciones en ciencias de la vida. Incluye química orgánica, estructura celular, estructura y replicación del ADN, expresión genética, división celular, desarrollo de organismos, genética molecular y biotecnología. BIOL & amp 222 es el primer curso de la serie de tres cursos para especialidades: se tomará antes de BIOL & amp 223 y BIOL & amp 221. [NS, SE]

Mayor Phys Organismal
BIOL & amp 223 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Requisito previo: BIOL & amp 222 (grado de & quotC & quot o superior)

Segundo curso de tres cursos introductorios para las carreras de ciencias de la vida. Cubre la fisiología de los principales sistemas de órganos animales y vegetales. BIOL & amp 222 es el primer curso de la serie de tres cursos para especialidades, que se tomará antes de (segundo) BIOL & amp 223 y (tercero) BIOL & amp 221. [NS, SE]

Anatomía y fisiología humana I
BIOL & amp 241 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Inscripción concurrente en BIOL y ampamp 241L.

Requisito previo: BIOL & amp 160 (grado de & quotC & quot o superior)

El primero de una secuencia de dos términos que explora las relaciones entre estructura y función en el cuerpo humano. La secuencia está pensada como un prerrequisito para los estudiantes que planean especializarse en Enfermería, Higiene Dental u otros programas de salud relacionados, o como crédito de ciencias de la vida para las especialidades que no son de biología. Los temas incluyen homeostasis, terminología, histología, los sistemas tegumentario, esquelético, articular, muscular, nervioso y endocrino. [NS, SE]

Anatomía y fisiología humana II
BIOL & amp 242 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Inscripción concurrente en BIOL y ampamp 242L.

Requisito previo: BIOL & amp 241 (grado de & quotC & quot o superior)

El segundo en una secuencia de dos términos que explora las relaciones entre estructura y función en el cuerpo humano. La secuencia está pensada como un prerrequisito para los estudiantes que planean especializarse en Enfermería, Higiene Dental u otros programas de salud relacionados, o como crédito de ciencias de la vida para especializaciones que no son de biología. Los temas incluyen los sistemas endocrino, cardiovascular, respiratorio, digestivo, urinario y reproductivo y el equilibrio de líquidos y electrolitos. [NS, SE]

Human A y ampamp P I
BIOL & amp 251 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

El primero de una secuencia de tres términos que explora las relaciones entre estructura y función en el cuerpo humano. La secuencia está pensada como un prerrequisito para los estudiantes que planean especializarse en Enfermería, Higiene Dental u otros programas de salud relacionados, o como crédito de ciencias de la vida para las especialidades que no son de biología. Los temas incluyen la homeostasis, la terminología, las células, la síntesis de proteínas, la replicación del ADN, la histología, los sistemas tegumentario, esquelético, articular y muscular, y la fisiología de los huesos, los músculos y las membranas. [NS, SE]

Human A y ampamp P II
BIOL & amp 252 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Requisito previo: BIOL & amp 251 (grado de & quotC & quot o superior)

El segundo de una secuencia de tres términos que explora las relaciones entre estructura y función en el cuerpo humano. La secuencia está pensada como un prerrequisito para los estudiantes que planean especializarse en Enfermería, Higiene Dental u otros programas de salud relacionados, o como crédito de ciencias de la vida para especializaciones que no son de biología. Los temas incluyen la homeostasis, el tejido neural, la médula espinal y los nervios espinales, el cerebro y los nervios craneales, la integración de la función neural, los sentidos especiales, los sistemas endocrino y reproductivo, el desarrollo y la herencia. [NS, SE]

Human A y ampamp P III
BIOL & amp 253 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Requisito previo: BIOL & amp 252 (grado de & quotC & quot o superior)

El tercero de una secuencia de tres términos que explora las relaciones entre estructura y función en el cuerpo humano. La secuencia está pensada como un prerrequisito para los estudiantes que planean especializarse en Enfermería, Higiene Dental u otros programas de salud relacionados, o como crédito de ciencias de la vida para las especialidades que no son de biología. Los temas incluyen la homeostasis, los sistemas cardiovascular, linfático, digestivo, respiratorio y urinario, el metabolismo celular y el equilibrio de líquidos y electrolitos. F [NS, SE]

Microbiología
BIOL & amp 260 5 Créditos / Unidades

3 horas de conferencia / 4 horas de laboratorio

Requisito previo: BIOL & amp 160 (grado de & quotC & quot o superior)

Historia de la microbiología y relevamiento de organismos incluidos en el estudio de microbiología con énfasis en bacterias. Fisiología, morfología, genética, crecimiento y reproducción de bacterias. Los experimentos enfatizan las técnicas de laboratorio y los organismos que son un factor en los entornos clínicos y hospitalarios. [NS, SE]


Puntos de inflexión del ecosistema en un mundo en evolución

Existe una creciente preocupación por los puntos de inflexión que surgen en los ecosistemas debido al traspaso de los umbrales ambientales. Los puntos de inflexión conducen a cambios abruptos y posiblemente irreversibles entre estados de ecosistemas alternativos, lo que puede generar altos costos sociales. La variación de rasgos en las poblaciones es fundamental para las retroalimentaciones bióticas que mantienen estados de ecosistemas alternativos, ya que gobiernan las respuestas de las poblaciones a los cambios ambientales que podrían estabilizar o desestabilizar los estados de los ecosistemas. Sin embargo, sabemos poco acerca de cómo los cambios evolutivos en la distribución de rasgos a lo largo del tiempo afectan la ocurrencia de puntos de inflexión y aún menos sobre cómo los cambios ecológicos a gran escala interactúan recíprocamente con la dinámica de rasgos. Sostenemos que las interacciones entre los procesos ecológicos y evolutivos deben tenerse en cuenta para comprender el equilibrio de las retroalimentaciones que gobiernan los puntos de inflexión en la naturaleza.


Análisis de datos multiómicos integrados que identifican dianas moleculares de células de carcinoma hepatocelular asociadas con la sensibilidad a fármacos novedosos

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Abstracto

Materiales y métodos

Líneas celulares y resultados del tratamiento farmacológico

Los valores de puntuación Z de 225 tratamientos de moléculas pequeñas diferentes en 14 líneas celulares de HCC, 7 líneas celulares de tipo epitelial y 7 de tipo mesenquimatoso (Tabla I), se descargaron de la base de datos Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) (http: / /www.cancerrxgene.org/downloads fecha de acceso, julio de 2016) (14). Cada valor de puntuación Z normalizado de un fármaco indica la sensibilidad (cercana a -2) o la resistencia (cercana a +2) de las líneas celulares de HCC al tratamiento farmacológico aplicado.

Tabla I.

Líneas celulares de HCC analizadas en el presente estudio.

Tabla I.

Líneas celulares de HCC analizadas en el presente estudio.

Número de línea celular Nombre de la línea celular Subtipo de HCC (Refs.)
1 HEP3B E / W (72–74)
2 HUH-7 E / W (72–75)
3 HUH-1 E / W (75)
4 HLE UE (72,75,76)
5 JHH-4 E / W (74,75)
6 JHH-6 E / W (75)
7 JHH-7 E / W (75)
8 JHH-2 M / P (75)
9 SNU-475 M / P (73,74)
10 SNU-182 M / P (73,74)
11 SNU-398 M / P (73,74)
12 SNU-387 M / P (73,74)
13 SNU-423 M / P (73,74)
14 SNU-449 M / P (73,74)

[i] Los resultados de la puntuación z del cribado de drogas de alto rendimiento de 14 líneas celulares de HCC se recuperaron de la base de datos de GDSC. Los subtipos de las líneas celulares de HCC analizadas se enumeran en base a la bibliografía y los bancos de datos de la Colección japonesa de investigación de biorecursos celulares y la Colección de cultivos tipo estadounidense. E, W de tipo epitelial, U bien diferenciado, M indiferenciado, P de tipo mesenquimatoso, HCC poco diferenciado, carcinoma hepatocelular.

Análisis de conglomerados

Los resultados de los tratamientos farmacológicos se utilizaron durante los análisis de grupos. Los análisis de conglomerados se realizaron utilizando un método de agrupación de enlaces promedio jerárquico no supervisado con el software Cluster (versión 3.0) (16). Los resultados obtenidos se visualizaron utilizando el software Java Tree View (versión 1.1) (17).

Conjuntos de fármacos y experimentos de análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA)

Los datos utilizados en los análisis de conglomerados se volvieron a procesar para los estudios de GSEA. Los datos de 18 tratamientos de moléculas pequeñas a los que les faltaban valores para ≥25% de las muestras (4 líneas celulares) se descartaron para lograr resultados estadísticos verdaderos. Los 207 conjuntos de datos de tratamiento de moléculas pequeñas restantes se utilizaron para estudios de GSEA. Todas las moléculas pequeñas utilizadas en los análisis de grupos se agruparon de acuerdo con sus dianas moleculares conocidas para generar conjuntos de fármacos y ejecutar GSEA. Durante los experimentos de GSEA se generaron y utilizaron un total de 33 conjuntos de fármacos, que incluyen datos sobre ≥3 moléculas pequeñas que se dirigen a la misma molécula biológica (Tabla II). Las respuestas al tratamiento farmacológico de las células del Grupo A y del Grupo B, que se dividieron mediante análisis de conglomerados, se compararon utilizando conjuntos de fármacos generados y el software de escritorio GSEA (versión 2.2.3) con el método de clasificación métrica Diff_of_Classes (18). Los valores de P y los valores de la tasa de descubrimiento falso (FDR) para cada conjunto de fármacos se generaron utilizando el software GSEA.

Cuadro II.

Cuadro II.

Nombre del conjunto de fármacos / objetivos moleculares Tamaño Pequeñas moléculas de conjuntos de fármacos.
PI3K 10 AS605240, AZD6482_1, AZD6482_2, BEZ235, CAL-101, GDC0941, GSK2126458, PI-103, PIK-93, ZSTK474
HDAC 9 AR-42, Belinostat, CAY10603, CUDC-101, JQ12, LAQ824, Tubastatin_A, VNLG / 124, Vorinostat
EGFR 7 Afatinib_1, Afatinib_2, Cetuximab, CUDC-101, EKB-569, Gefitinib, OSI-930
EQUIPO 7 AMG-706, Axitinib, Masitinib, Midostaurin, OSI-930, Pazopanib, XL-184
CDK9 6 AT-7519, JNK-9L, KIN001-270, NG-25, THZ-2-49, TL-1-85
MEK1-2–5 6 BIX02189, PD-0325901, RDEA119_1, Selumetinib_1, Selumetinib_2, Trametinib
VEGFR 6 AMG-706, Axitinib, OSI-930, Pazopanib, Tivozanib, XL-184
JAK1-2–3 5 CEP-701, KIN001-055, QL-X-138, Ruxolitinib, TG101348
PARP1-2 5 AG-014699, Olaparib_1, Olaparib_2, Talazoparib, Veliparib
PDGFR 5 AMG-706, Axitinib, MP470, OSI-930, Pazopanib
AKT 4 AKT_inhibitor_VIII, GSK690693, KIN001-102, MK-2206
BRAF 4 Dabrafenib, PLX4720_1, PLX4720_2, SB590885
BRD2-3–4 4 I-APUESTA-762, JQ1_1, JQ1_2, PFI-1
CDK1-4-6-7-bandeja 4 PD-0332991, PHA-793887, RO-3306, THZ-2-102-1
FLT1-3–4 4 AC220, CEP-701, WZ3105, XL-184
HSP70-90 4 17-AAG, AUY922, Elesclomol, SNX-2112
IGF1R 4 BMS-536924, BMS-754807, GSK1904529A, Lisitinib
IKK 4 BMS345541, BX-795, KIN001-260, TPCA-1
Microtúbulos 4 Docetaxel, Epotilona_B, Vinblastina, Vinorelbina
ALK 3 CH5424802, SB505124, SB52334
AURK 3 BX-795, Genentech_Cpd_10, GSK1070916
BCL2-XL-W 3 Navitoclax, Obatoclax_Mesylate, TW-37
BTK 3 LFM-A13, QL-X-138, QL-XII-47
ADN-PK 3 NU-7441, PI-103, QL-X-138
ERBB2 3 Afatinib_1, Afatinib_2, CP724714
JNK 3 AS601245, JNK-9L, JNK_Inhibitor_VIII
MDM2 3 JNJ-26854165, NSC-207895, Nutlin-3a (-)
mTOR 3 GSK2126458, QL-X-138, Temsirolimus
mTORC1-2 3 AZD8055, BEZ235, OSI-027
PDK1 3 BX-912, KIN001-244, OSU-03012
RETIRADO 3 AMG-706, CEP-701, XL-184
ROCA1-2 3 GSK269962A, GSK429286A, Y-39983
TOP1-2 3 Camptotecina, etopósido, SN-38

[i] Un total de 33 conjuntos de fármacos, que incluyen ≥3 tratamientos de moléculas pequeñas diferentes que tienen el mismo objetivo biológico. El tamaño se refiere al número total de resultados del tratamiento con moléculas pequeñas en el conjunto de fármacos.

Determinación de mutaciones somáticas asociadas a la sensibilidad al tratamiento con moléculas pequeñas

Listas de genes que están asociados con las dianas moleculares determinadas [receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), diana mecanicista de la rapamicina (mTOR), proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK), quinasas aurora (AURK), tirosina quinasa de Bruton (BTK) ) y fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) Tabla III] en diferentes vías celulares se descargaron de la base de datos de firmas moleculares (MSigDB versión 6.1 http://software.broadinstitute.org/gsea/msigdb fecha de acceso, diciembre de 2017) (19) . Se determinaron un total de 553 genes únicos. Las mutaciones somáticas de estos genes en 14 líneas celulares de HCC se examinaron utilizando la base de datos del Catálogo de mutaciones somáticas en el cáncer (COSMIC) (versiones 77 y 78 http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic fecha de acceso, septiembre de 2016) ( 15). Los datos de mutación somática para genes seleccionados que mutaron exclusivamente en & gt50% de un grupo se presentan en la Tabla IV.

Cuadro III.

Lista de conjuntos de fármacos significativamente enriquecidos.

Cuadro III.

Lista de conjuntos de fármacos significativamente enriquecidos.

Rango Nombre Tamaño ES Valor P de NOM Valor q de FDR
1 EGFR 7 0.869 0.007 0.151
2 mTOR 3 0.957 0.013 0.118
3 ADN-PK 3 0.957 0.016 0.136
4 AURK 3 0.952 0.016 0.164
5 BTK 3 0.902 0.039 0.173
6 PI3K 10 0.829 0.046 0.218

[i] Entre los 33 conjuntos de fármacos, 6 (18%) fueron estadísticamente significativos (P & lt0.05 y FDR & lt0.25) enriquecidos en células de HCC del Grupo A. Los conjuntos de fármacos se clasificaron de acuerdo con sus puntuaciones de valor p. ES, puntuación de enriquecimiento NOM, FDR nominal, tasa de falso descubrimiento EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico mTOR, diana mecanicista de la ADN-PK de rapamicina, proteína quinasa dependiente de ácido desoxirribonucleico AURK, aurora quinasas BTK, bruton tirosina quinasa PI3K, fosfoinositida 3-quinasa HCC , carcinoma hepatocelular.

Cuadro IV.

Mutaciones somáticas, posiblemente asociadas con perfiles de respuesta a fármacos de líneas y grupos de células de carcinoma hepatocelular.

Cuadro IV.

Mutaciones somáticas, posiblemente asociadas con perfiles de respuesta a fármacos de líneas y grupos celulares de carcinoma hepatocelular.

Gene Líneas celulares mutantes, n Línea celular Grupo Mutación AA ID de transcripción Mutación CDS Cigosidad Val. Mut. escribe
ITPR2 4 HUH-7 A p. L1859L ENST00000381340 c.5577A y gtG Het. U. CAROLINA DEL SUR.
JHH-6 A p.T969I ENST00000381340 c.2906C y gtT Het. V. S.-M.
JHH-7 A p.E1614_M1621 y gtV ENST00000381340 c.4841_4861del21 Het. V. Comp.
HEP3B A p.T728N ENST00000381340 c.2183C y gtA Het. U. S.-M.
HEP3B A p.V1508I ENST00000381340 c.4522G y gtA Het. U. S.-M.
PIK3R4 4 JHH-2 B p. D473V ENST00000356763 c.1418A y gtT Het. V. S.-M.
SNU-182 B p.R1033S ENST00000356763 c.3099A y gtT Het. V. S.-M.
SNU-387 B p.R495R ENST00000356763 c.1483A y gtC Het. U. CAROLINA DEL SUR.
SNU-423 B p.V345F ENST00000356763 c.1033G y gtT Het. V. S.-M.

[i] AA, CDS de aminoácidos, secuencia codificante Val., estado de validación Mut, mutación Het, U heterocigoto, V no validado, S.- M validado, S-C sin sentido de sustitución, Comp silencioso que codifica por sustitución, deleción compleja inframe ITPR2, receptor de inositol 1,4,5-trifosfato tipo 2 PIK3R4, subunidad 4 reguladora de fosfoinositido-3-quinasa.

Valores de expresión génica de líneas celulares de HCC

Los conjuntos de datos de transcriptomas completos de 14 líneas celulares de HCC, que fueron generados por Cancer Cell Line Encyclopedia (20) utilizando matrices de chips de genes Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0, se descargaron de la base de datos Gene Expression Omnibus (serie de datos GSE36133 https: //www.ncbi .nlm.nih.gov / geo / query / acc.cgi? acc = GSE36133) (13). Los datos brutos se normalizaron usando el software BRB Array Tools (versión 4.5.1) usando un método de normalización de cuantil promedio robusto de múltiples matrices (21). Se determinaron los valores de expresión génica de los 553 genes antes mencionados, que se analizaron utilizando la base de datos COSMIC (15). Los genes que mostraron una expresión diferencial ≥1,5 veces y estadísticamente significativa (P & lt0,05) entre las células de HCC del Grupo A y del Grupo B se determinaron utilizando la herramienta de comparación de clases del software BRB Array Tools, con parámetros predeterminados (Tabla V).

Cuadro V.

Lista de 13 genes expresados ​​diferencialmente entre las células HCC del grupo A y del grupo B.

Cuadro V.

Lista de 13 genes expresados ​​diferencialmente entre las células HCC del grupo A y del grupo B.

Rango ProbeSet Símbolo gen Grupo A Grupo B Doblar el cambio Valor p FDR
1 226213_at ERBB3 9.39 5.54 3.85 0.002 0.12
2 228912_at VIL1 7.33 4.15 3.19 0.015 0.22
3 228716_at THRB 8.79 6.77 2.03 0.001 0.07
4 232530_at PLD1 7.90 6.07 1.83 0.001 0.11
5 238441_at PRKAA2 7.84 6.13 1.72 0.001 0.07
6 202609_at EPS8 11.37 9.83 1.54 0.014 0.22
7 38037_at HBEGF 6.00 7.60 −1.61 0.005 0.14
8 219383_at PRR5L 5.04 6.69 −1.65 0.009 0.18
9 202742_s_at PRKACB 7.67 9.38 −1.71 0.001 0.10
10 203085_s_at TGFB1 7.97 9.75 −1.78 0.014 0.22
11 212912_at RPS6KA2 3.68 6.08 −2.40 0.006 0.14
12 1556499_s_at COL1A1 7.10 11.85 −4.76 0.006 0.14
13 201842_s_at EFEMP1 6.14 10.94 −4.81 0.005 0.14

[i] Un total de 13/553 genes se expresaron de forma diferencial ≥ 1,5 veces entre dos grupos. Entre 13 genes significativamente expresados ​​diferencialmente (P & lt0.05 y FDR & lt0.25), seis de ellos estaban regulados positivamente en las células del Grupo A, mientras que siete genes estaban regulados positivamente en las células del Grupo B. Los genes se clasificaron de acuerdo con sus valores de cambio de veces. FDR, tasa de falso descubrimiento HCC, carcinoma hepatocelular.

Análisis de ruta integrado

Los análisis de visualización de la ruta se realizaron utilizando el software PathVisio (versión 3.2.3) (22). Las interacciones moleculares conocidas de los genes mutantes y expresados ​​diferencialmente se recuperaron de Wikipathways (23), Consensus Path (24) y las bases de datos de la enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (fecha de acceso, diciembre de 2016) (25) y se integraron mediante el software PathVisio. La visualización de los genes expresados ​​diferencialmente se realizó basándose en los resultados de la expresión génica de microarrays.

Resultados

Las líneas celulares de HCC constan de dos grupos de acuerdo con sus perfiles de respuesta al fármaco.

Para identificar las características de respuesta al tratamiento farmacológico de las líneas celulares de HCC y determinar fármacos eficaces y dianas moleculares para el tratamiento del HCC, se descargaron de la base de datos GDSC los valores de puntuación Z del tratamiento con moléculas pequeñas de 14 líneas celulares de HCC (14). Los resultados de 225 tratamientos en 14 líneas celulares de HCC se analizaron utilizando el método de agrupación mencionado anteriormente para determinar los perfiles de respuesta al tratamiento global de las células de HCC. El análisis de agrupamiento jerárquico no supervisado reveló dos grupos principales de líneas celulares de HCC según su sensibilidad a los tratamientos farmacológicos (Fig. 1). El primer grupo de células de HCC, las células del grupo A, estaba compuesto por 7 líneas celulares de HCC de tipo epitelial, mientras que el segundo grupo, las células del grupo B, estaba compuesto por 7 células de HCC de tipo mesenquimatoso (Tabla I). Este resultado indica que aunque todas las células analizadas eran células de HCC, las células de HCC de tipo epitelial y de tipo mesenquimatoso respondieron de manera diferente a los mismos tratamientos farmacológicos.

Figura 1.

Resultados del análisis de agrupaciones para 225 tratamientos farmacológicos en 14 líneas celulares de HCC. Se generó un mapa de calor utilizando valores de puntuación Z del tratamiento con fármacos de las líneas celulares de HCC. La agrupación no supervisada de pequeñas moléculas y muestras dio como resultado dos agrupaciones de muestras principales, el Grupo A y el Grupo B. Cada grupo comprende 7 líneas celulares. Rojo, verde resistente, gris sensible, valor perdido HCC, carcinoma hepatocelular.

Se identificaron dianas moleculares efectivas de células de CHC de tipo epitelial del Grupo A sensibles a fármacos

Para determinar la lista de dianas moleculares, que están asociadas con las características de respuesta al tratamiento de las células del grupo A y del grupo B, se realizaron estudios de GSEA. Dado que GSEA compara dos grupos de muestras y determina conjuntos enriquecidos de manera estadísticamente significativa en cada grupo, se generaron 33 conjuntos de fármacos que incluían ≥3 moléculas pequeñas diferentes con el mismo objetivo biológico utilizando los datos descargados de GDSC (Tabla II). Los resultados de GSEA revelaron que 28/33 conjuntos de fármacos (85%) estaban enriquecidos (efectivos) en las células del Grupo A, y que 6 de ellos (18%) estaban significativamente enriquecidos (P & lt0,05 Tabla III) mientras que los 5 conjuntos de fármacos restantes (15 %) se enriquecieron en células del grupo B, sin embargo, ninguna de ellas fue estadísticamente significativa. Las dianas moleculares significativamente sensibles a fármacos en las células de HCC del grupo A fueron EGFR, mTOR, DNA-PK, AURK, BTK y PI3K (Tabla III). Por lo tanto, los resultados de GSEA identificaron dianas moleculares y fármacos asociados con la sensibilidad a fármacos en células de CHC del Grupo A de tipo epitelial.

Se determinaron las mutaciones somáticas asociadas con los perfiles de respuesta al tratamiento de las células de HCC del grupo A y del grupo B

Para identificar los factores genéticos que posiblemente se asociaron con la sensibilidad a los fármacos en las células del Grupo A y la resistencia a los fármacos de las células del Grupo B, se analizaron los datos de variación genética (mutaciones somáticas, fusiones, puntos de corte) de todos los genes que funcionan biológicamente con las 6 dianas moleculares determinadas. En primer lugar, se recuperó de MSigDB una lista de todos los genes que funcionan biológicamente con 6 dianas moleculares determinadas. Se identificaron un total de 553 genes únicos, que interactúan directa o indirectamente con la diana molecular determinada en al menos una vía de señalización. Los datos de variación genética de los 553 genes en 14 líneas celulares de HCC se evaluaron utilizando la base de datos COSMIC. Se consideró que los dos genes que estaban mutados exclusivamente en & gt50% de un grupo estaban potencialmente asociados con el perfil de respuesta al fármaco de las líneas y grupos celulares de HCC (Tabla IV). El gen del receptor de inositol 1,4,5-trifosfato tipo 2 (ITPR2) exhibió 5 mutaciones distintas en 4 líneas celulares de HCC del Grupo A (HUH-7, JHH-6, JHH-7 y HEP3B) mientras que la subunidad reguladora de fosfoinositido-3-quinasa El gen 4 (PIK3R4) exhibió 4 mutaciones distintas en 4 líneas celulares de HCC del Grupo B (JHH-2, SNU-182, SNU-387, SNU-423 Tabla IV). Como resultado, se identificaron 553 genes que funcionan con las 6 dianas moleculares determinadas y se identificaron 2 genes con mutaciones somáticas posiblemente asociadas con respuestas de tratamiento de moléculas pequeñas de células HCC del Grupo A y Grupo B.

Se determinaron dianas moleculares y genes altamente expresados ​​diferencialmente.

Para identificar genes expresados ​​diferencialmente que tenían funciones potenciales en las respuestas de sensibilidad y resistencia de las células de HCC del Grupo A y del Grupo B, respectivamente, cuando las 6 moléculas determinadas fueron dirigidas, se descargaron y analizaron los datos de transcriptómica del genoma completo de las mismas 14 líneas celulares de HCC. Se determinaron los perfiles de expresión génica de los 553 genes antes mencionados para las células HCC del Grupo A y del Grupo B, y se seleccionaron 13 genes que presentaban una expresión diferencial ≥1,5 veces y estadísticamente significativa (P & lt0,05) entre los dos grupos (Tabla V). Entre los 13 genes seleccionados, 6 genes se regularon positivamente en las células HCC del grupo A y 7 genes se regularon positivamente en las células HCC del grupo B (Tabla V). En conclusión, se determinaron los perfiles de expresión génica de las células HCC del Grupo A y del Grupo B no tratadas y se identificaron 13 genes expresados ​​diferencialmente asociados con dianas moleculares previamente definidas.

Los resultados multiómicos integrados de las células de HCC del Grupo A revelaron una red molecular de HCC sensible a los fármacos

Para identificar una red de interacción molecular simple de dianas moleculares sensibles a fármacos para las células de HCC del Grupo A, los resultados de farmacogenómica y transcriptómica determinados se integraron en una vía molecular. Los resultados de los fármacos dianas y fármacos enriquecidos (Tabla III), genes mutantes (Tabla IV) y genes expresados ​​diferencialmente (Tabla V) para las líneas celulares de HCC del Grupo A sensibles a fármacos se integraron en una vía y se visualizaron en función de sus interacciones conocidas en las bases de datos de las vías ( 23-25) (Figura 2). La integración de datos multiómicos de células de HCC del Grupo A reveló la red molecular de células de HCC sensibles a fármacos (Fig. 2).

Figura 2.

Vía molecular integrada de sensibilidad a moléculas pequeñas en líneas celulares de HCC del grupo A. Fármacos eficaces (en color azul), dianas farmacológicas enriquecidas (Tabla III), genes mutantes somáticamente asociados a la diana (Tabla IV) y genes expresados ​​diferencialmente (Tabla V) en líneas celulares de HCC se integraron en una vía y se visualizaron. Los niveles de expresión génica se representan en un gradiente de color entre -5 (regulado a la baja, color) y +5 (regulado al alza, rojo) por el software, como lo indica la barra de color. Los símbolos genéticos se recuperaron del Comité de Nomenclatura Genética de la Organización del Genoma Humano (71) utilizando el software. PIP3, fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato PIP2, fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato IP3, inositol trifosfato DAG, diacilglicerol cAMP, adenosina monofosfato cíclico ER, retículo endoplásmico HCC, hepatocarcinoma carcinoma.

Discusión

La aprobación de la FDA del inhibidor de múltiples quinasas sorafenib para el tratamiento del HCC condujo a una aceleración en la búsqueda de dianas moleculares efectivas y fármacos quimioterapéuticos dirigidos molecularmente contra el HCC. Hasta ahora, la FDA solo ha aprobado un fármaco adicional, regorafenib, para el tratamiento del HCC. Se considera que las características complejas y heterogéneas de las células del CHC se encuentran entre los principales obstáculos para la identificación de fármacos eficaces para su uso contra el CHC (26). El presente estudio determinó que había dos subgrupos principales de células de HCC en términos de perfiles de respuesta al tratamiento farmacológico (Fig. 1). El primer grupo (Grupo A) constaba de células HCC de tipo epitelial y el segundo grupo (Grupo B) constaba de células HCC de tipo mesenquimatoso (Fig. 1, Tabla I). Las células de CHC de tipo mesenquimatoso emergen después de la transición epitelial a mesenquimatosa, y su presencia corresponde a una etapa avanzada de CHC (27). Por el contrario, las células de CHC de tipo epitelial conservan la morfología epitelial de hepatocitos original. Estos dos grupos de células de HCC exhibieron distintas sensibilidades a tratamientos con fármacos idénticos. No hubo ningún fármaco que fuera eficaz en todos los tipos de células de HCC entre las 225 moléculas pequeñas analizadas.

Una comparación de las respuestas al tratamiento farmacológico de los dos grupos a través de GSEA reveló las dianas moleculares sensibles al tratamiento farmacológico en los dos grupos de células de HCC (Tabla III). Los resultados de GSEA demostraron que las células del Grupo A, que están compuestas por células de HCC en etapa temprana, son más sensibles que las células del Grupo B, que están compuestas por células de HCC en etapa avanzada, a los tratamientos de moléculas pequeñas que se dirigen a seis moléculas (Tabla III). Por lo tanto, dirigir estas moléculas con los fármacos analizados no puede producir resultados satisfactorios en células de HCC en estadio avanzado, pero puede ser una estrategia útil para el tratamiento de células de HCC en estadio temprano. Dado que la mayoría de las dianas moleculares sensibles al tratamiento identificadas en el presente estudio se han estudiado previamente como posibles dianas de tratamiento para el HCC y otros tipos de cáncer (10,11,28), se sabe que son dianas ineficaces en las células de HCC. aunque los fármacos que se dirigen a estas moléculas son eficaces en otros tipos de cáncer, (5,26). Además, los resultados del presente estudio indicaron que las células de HCC en estadio temprano son más sensibles a los tratamientos farmacológicos que las células de HCC en estadio avanzado. Por lo tanto, se requiere la identificación de mecanismos moleculares alterados y moléculas nuevas responsables de las diferencias observadas entre los dos grupos de células de HCC para mejorar los resultados del tratamiento. Los resultados de GSEA en el presente estudio proporcionan información valiosa para analizar y comprender los mecanismos moleculares subyacentes de la sensibilidad y la resistencia a los fármacos en las células de HCC. Por lo tanto, se determinaron las moléculas que cooperan con las dianas moleculares definidas y los genes que están mutados somáticamente (Tabla IV) y expresados ​​diferencialmente (Tabla V).

La vía de señalización PI3K / RAC serina / treonina-proteína quinasa (AKT) / mTOR cumple una función en el crecimiento celular, la proliferación, la angiogénesis, el metabolismo y los mecanismos de antiapoptosis en los hepatocitos (29–31). Los datos del presente estudio revelaron que mTOR y PI3K son dianas moleculares eficaces para el tratamiento de células de CHC de tipo epitelial (tempranas), pero no de células de CHC de tipo mesenquimatoso (avanzadas). PI3K puede activarse tras la activación de ciertos receptores, incluido el receptor de insulina y EGFR, que es otra molécula diana identificada en el presente estudio (32,33). La PI3K activa cataliza la generación de fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato (PIP3) a partir de fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato (PIP2) y provoca la activación de AKT (34-36). La AKT activada fosforila y activa varias moléculas, incluida la mTOR (29,35). La mTOR activa aumenta la proliferación celular, la supervivencia y la angiogénesis como un componente del complejo mTOR 1 (mTORC1) y mTORC2 (36,37). Esta vía de señalización está regulada negativamente por el homólogo de fosfatasa y tensina (35,38). La vía PI3K / AKT / mTOR se activa en el 15-41% de los CHC, y los inhibidores de esta vía de señalización exhibieron actividades antineoplásicas en modelos experimentales de CHC (11). Los resultados del presente estudio identificaron que la vía de señalización EGFR / PI3K / AKT / mTOR tiene una función central en la regulación de la sensibilidad y resistencia a los fármacos en las células de HCC (Fig. 2 Tabla III).

BTK es una quinasa intracelular no receptora que se expresa principalmente en linfocitos B. BTK funciona a través de la señalización del receptor de células B (BCR) y la vía PI3K / AKT.Los BCR unidos a antígenos se unen a la nueva quinasa Lck / Yes y a la tirosina quinasa del bazo, y fosforilan y activan PI3K, que convierte PIP2 en PIP3, a la que se unen las proteínas BTK y AKT. Numerosos inhibidores de BTK han mostrado actividades terapéuticas prometedoras en neoplasias malignas hematológicas; sin embargo, se requieren más estudios para identificar las funciones de BTK en el HCC (39).

Las aurorasas quinasas (AURKA, AURKB y AURKC) son serina / treonina quinasas que controlan la división celular. Estas quinasas cumplen una función fundamental durante la fase mitótica del ciclo celular y son el objetivo de los inhibidores de moléculas pequeñas. AURKC se expresa en los testículos, mientras que AURKA y AURKB pueden tener funciones en diferentes compartimentos subcelulares. Sin embargo, las tres proteínas Aurora realizan funciones cruciales durante la disposición cromosómica y los procesos de control de la formación del aparato del huso mitótico (40). Además, las tres proteínas se sobreexpresan en numerosos tipos de cáncer (41). En las células cancerosas, incluido el HCC, las Aurora quinasas inhiben la apoptosis y promueven la proliferación celular y la metástasis (42). AURKA está directamente asociado con la vía EGFR / PI3K / Akt / mTOR, ya que la señalización EGFR activa es capaz de regular al alza la expresión de AURKA a través del eje de señalización FR / PI3K / Akt / mTOR (43).

DNA-PK es un complejo de múltiples proteínas que se compone principalmente de Ku70 [codificado por el complemento cruzado de reparación de rayos X 6 (XRCC6)], Ku80 (codificado por XRCC5) y la subunidad catalítica DNA-PK subunidad catalítica (DNA-PKcs) , que está codificado por el polipéptido catalítico activado por ADN de la proteína quinasa (44). DNA-PKcs puede activarse después de un daño en el DNA (44-46) y cumple una función fundamental en el mecanismo de unión de extremos no homólogos de la reparación de roturas de doble hebra del DNA (47,48). Se ha identificado que la DNA-PK cumple una función en el inicio y la progresión del cáncer y en la resistencia terapéutica de múltiples tipos de cáncer, incluido el HCC (49–52). DNA-PK interactúa directamente con AKT y aumenta su actividad (53,54). Por tanto, DNA-PK puede funcionar de forma independiente como miembro del eje PI3K-AKT-mTOR. En conclusión, las 6 dianas asociadas a la sensibilidad a fármacos identificadas mediante el estudio GSEA son biológicamente funcionales juntas en el eje de señalización EGFR-PI3K-mTOR-DNAPK, y la focalización en este eje hace que las células de CHC del Grupo A en estadio temprano sean sensibles a los tratamientos farmacológicos, pero no avanzadas. -células HCC del grupo B en estadio.

Tras la identificación del eje de señalización central, se analizaron variantes genómicas conocidas de las mismas 14 células de HCC asociadas con los perfiles de respuesta a fármacos de las células del Grupo A y del Grupo B. Tras el análisis de la variación genómica utilizando la base de datos COSMIC, se determinó que las mutaciones somáticas en 2 genes estaban posiblemente asociadas biológicamente, ya que los genes ITPR2 y PIK3R4 están mutados exclusivamente en las células del Grupo A y del Grupo B, respectivamente (Tabla IV).

El gen ITPR2, que codifica un receptor de IP3, está mutado en 4 líneas celulares del Grupo A (HUH-7, JHH-6, JHH-7 y HEP3B P = 0,039 Tabla IV). La expresión de ITPR2 regulada al alza es un biomarcador de mal pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda (55). ITPR2 también se identificó como un gen de susceptibilidad a la enfermedad de Kashin-Beck (56). ITPR2 puede causar un aumento de calcio citoplásmico después de la unión a IP3 (57), también cumple funciones en la senescencia inducida por oncogén y la senescencia replicativa al regular los niveles de calcio, y la pérdida de ITPR2 provoca el escape de la senescencia celular (57). Dado que la senescencia celular es un mecanismo de carcinogénesis hepatocelular (58), el efecto de la mutación ITPR2 identificada en las células de HCC debe investigarse más a fondo.

PIK3R4, que codifica la serina / treonina-proteína quinasa VPS15, exhibió 4 mutaciones distintas en 4 líneas celulares de HCC del Grupo B (JHH-2, SNU-182, SNU-387, SNU-423 P = 0.039 Tabla IV). PIK3R4 funciona con la subunidad α2 catalítica activada por la proteína quinasa AMP (PRKAA2, uno de los genes regulados positivamente en las células del HCC del grupo A) en la vía de la autofagia (25), lo que indica que puede desempeñar un papel en la sensibilidad a los fármacos de las células del HCC del grupo A. PIK3R4 también es miembro del complejo PI3K y cumple una función en la autofagia como miembro del complejo PI3K de clase III (59). La sobreexpresión del gen PIK3R4 en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LMC) se ha asociado con el pronóstico de la LMC (60). También se ha identificado que este gen está mutado en ciertos tumores epiteliales tímicos y muestras de melanoma metastásico (61,62). Las aberraciones del número de copias de PIK3R4 se han asociado con una disminución de las tasas de supervivencia de pacientes con cáncer de ovario (63). La presencia estadísticamente significativa de PIK3R4 mutado en las células del Grupo B resistentes al tratamiento indica la posible función que cumplen las mutaciones de PIK3R4 en los perfiles de respuesta a fármacos de las células de HCC.

Los análisis de transcriptómica en células de HCC revelaron que seis genes están significativamente regulados al alza y siete genes están regulados a la baja en las células del Grupo A (Tabla V). Los roles de los genes desregulados transcripcionalmente en la sensibilidad a los fármacos de las células del Grupo A requieren más estudios. Apoyando esta hipótesis, la activación de la proteína PRKAA2 sensibiliza a las células de HCC a varios tratamientos farmacológicos (64–67). Por tanto, la regulación positiva de PRKAA2 en células de CHC sensibles a fármacos puede tener una función central en la respuesta observada al tratamiento. Para los otros genes regulados diferencialmente al alza en las células HCC del grupo A, hay una cantidad limitada de datos disponibles sobre los efectos de su regulación al alza transcripcional en el HCC. La expresión regulada al alza de la villina 1 se identificó como un factor predictivo de la recurrencia de CHC asociado con α-fetoproteína sérica alta después de una hepatectomía (68). El ARNm del receptor de tirosina quinasa 3 (ERBB3) de Erb-B2 se incrementó en el 52% de los tumores de HCC (69), y las isoformas ERBB3 secretadas se identificaron como marcadores séricos de hepatoma temprano en pacientes con hepatitis crónica y cirrosis (70). Por lo tanto, las funciones de estos genes en la sensibilidad a los fármacos y los mecanismos de resistencia de las células de HCC deben estudiarse más a fondo.

Dado que todas las dianas moleculares sensibles al tratamiento identificadas poseen funciones biológicas, y los genes mutados y expresados ​​diferencialmente también están asociados con estas moléculas, los resultados del análisis de datos multiómicos se integraron en una red de interacción molecular simple para analizar la sensibilidad asociada al tratamiento. mejor los mecanismos moleculares de las células del HCC (Fig. 2). Esta red molecular abreviada de células de HCC asociada a la sensibilidad al tratamiento con fármacos se puede utilizar para generar nuevas hipótesis para la experimentación adicional a fin de revelar los mecanismos moleculares subyacentes de la sensibilidad y la resistencia a los fármacos en las células de HCC. Por ejemplo, dado que la red molecular integrada identifica la vía molecular de las células de HCC del grupo A (Fig.2), que son sensibles a los tratamientos con fármacos representados en verde, puede ser de interés examinar si la activación de EGFR-PI3K-mTOR El eje -DNAPK a través de señales internas externas o constitutivamente activas en las células del HCC del grupo B las hace sensibles a los mismos fármacos. Este enfoque puede proporcionar información valiosa, lo que permite el desarrollo de nuevos enfoques de tratamiento farmacológico combinado contra las células de HCC en estadio avanzado.

En conclusión, los resultados de los experimentos de tratamiento farmacológico de alto rendimiento en células de HCC analizados en el presente estudio indican que se deben desarrollar enfoques quimioterapéuticos personalizados y dirigidos a moléculas para el tratamiento del HCC, ya que los distintos tipos de células de HCC responden de manera diferente a los mismos tratamientos farmacológicos. Las nuevas dianas moleculares y sus asociaciones biológicas identificadas en el presente estudio deben investigarse más a fondo para desarrollar terapias farmacológicas moleculares dirigidas contra el HCC.


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Palabras clave: ecosistemas marinos costeros, restauración socioecológica, arrecifes de coral, pastos marinos, manglares, arrecifes de ostras, algas marinas, marismas

Cita: Abelson A, Reed DC, Edgar GJ, Smith CS, Kendrick GA, Orth RJ, Airoldi L, Silliman B, Beck MW, Krause G, Shashar N, Stambler N y Nelson P (2020) Desafíos para la restauración de ecosistemas marinos costeros en el Antropoceno. Parte delantera. Mar. Sci. 7: 544105. doi: 10.3389 / fmars.2020.544105

Recibido: 19 de marzo de 2020 Aceptado: 30 de septiembre de 2020
Publicado: 04 de noviembre de 2020.

Antonio Di Franco, Stazione Zoologica Anton Dohrn, Italia

Cristina Linares, Universidad de Barcelona, ​​España
Christopher Smith, Centro Helénico de Investigaciones Marinas (HCMR), Grecia

Copyright & # x00A9 2020 Abelson, Reed, Edgar, Smith, Kendrick, Orth, Airoldi, Silliman, Beck, Krause, Shashar, Stambler y Nelson. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de atribución Creative Commons (CC BY). Se permite el uso, distribución o reproducción en otros foros, siempre que se acredite al autor (es) original (es) y al propietario (es) de los derechos de autor y se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.


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