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¿Cuál es el mecanismo de acción de la poliuria inducida por litio?

¿Cuál es el mecanismo de acción de la poliuria inducida por litio?


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Estaba leyendo en mi libro de texto de farmacología sobre el litio en el tratamiento del trastorno bipolar, y tenía curiosidad por saber si había alguna acción específica que tome el litio para producir síntomas como poliuria y polidipsia. Cualquier ayuda sería genial. Además, ¿cuál es la forma más común de controlar los niveles de litio en el cuerpo?


El litio modifica el efecto de al menos tres sustancias que intervienen en la diuresis:

  • aldosterona: El litio inhibe parcialmente su capacidad para aumentar la expresión de los receptores ENaC en la membrana apical aumentando así las pérdidas de sodio [1].
  • vasopresina de arginina (AVP): Dado que el litio puede inducir hiperparatiroidismo, la hormona paratiroidea puede actuar como agonista parcial de la AVP, inhibiendo su acción hidroosmótica [2].
  • hormona antidiurética (ADH): el litio bloquea su efecto estimulante sobre la adenilato ciclasa. El resultado es un disminución de los niveles de cAMP en las células de los túbulos colectores. El cAMP promueve la formación de canales de agua, mejorando así la absorción de los túbulos colectores. Debido a que el litio disminuye los niveles de AMPc, se estimula la diuresis [1].

Todos estos resultan en poliuria.

Los niveles de litio se pueden determinar a partir de la sangre. Por lo general, la prueba debe realizarse 12 horas después de la última dosis de litio [3].


Referencias:

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Reporte de un caso

1 Departamento de Nefrología, Centro Médico de la Universidad Soroka, Beer-Sheva, Israel
2 Departamento de Enfermería, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Ben-Gurion del Negev, Beer-Sheva, Israel
3 Departamento de Bioquímica Clínica y Farmacología - Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Ben-Gurion del Negev, Beer-Sheva, Israel

*Autor correspondiente: Abed N Azab, Departamento de Enfermería, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad BenGurion del Negev, POB 653, Beer-Sheva 84105, Israel, Tel: (972) 8-6479880 Fax: (972) 8-6477683 Correo electrónico: azab @ bgu.ac.il

El litio es un tratamiento útil para el trastorno bipolar, atenúa la recurrencia de episodios afectivos y reduce el riesgo de suicidio en pacientes bipolares. Sin embargo, el litio tiene una gran cantidad de efectos secundarios, algunos de los cuales son graves y pueden ser irreversibles. Entre los efectos secundarios más preocupantes del litio se encuentra su nefrotoxicidad. Aquí presentamos un caso de un paciente bipolar que desarrolló signos de nefrotoxicidad inducida por litio, incluida poliuria manifiesta después de 18 años de tratamiento con litio. Debido a la preocupación de que su función renal continúe deteriorándose, se realizaron dos ensayos para cambiarlo a otros psicofármacos y, a continuación, cometió dos intentos de suicidio agresivos. Como resultado, se llegó a una decisión conjunta entre el paciente, su familia, el psiquiatra y el nefrólogo de que el litio es un tratamiento que le “salva la vida” y que nunca más se detuvo. Hasta la fecha, a los 68 años y después de casi 40 años de tratamiento con litio, el paciente se encuentra mentalmente estable y razonablemente funcional. Su función renal continuó deteriorándose lentamente a lo largo de los años y ahora es candidato para hemodiálisis. Este informe de caso enfatiza la necesidad de equilibrar las preocupaciones sobre el daño renal que es el resultado del tratamiento con litio a largo plazo y el beneficio terapéutico significativo del litio como estabilizador del estado de ánimo y fármaco anti-suicida.

Trastorno bipolar Creatinina Litio Poliuria Suicidio

El litio es el tratamiento estándar de oro para el trastorno bipolar [1, 2]. Atenúa la recurrencia de episodios afectivos [1, 2] y reduce los intentos de suicidio y la muerte por suicidio entre los pacientes bipolares [3, 4]. Sin embargo, a pesar de su eficacia terapéutica establecida, el tratamiento con litio a largo plazo se complica por dos limitaciones: (i) el litio tiene un índice terapéutico estrecho y un mayor riesgo de intoxicación, y (ii) el litio tiene varios efectos secundarios, algunos de los cuales son graves y ocasionalmente irreversible [5-7].

El litio es una sustancia química simple que no sufre metabolismo hepático. Sin embargo, abordar sus perfiles terapéuticos y toxicológicos requiere reconocer la variabilidad entre los pacientes en su respuesta al fármaco. La respuesta terapéutica y el perfil toxicológico del litio pueden diferir mucho entre los pacientes, incluso a niveles plasmáticos similares, debido a variaciones interindividuales en la sensibilidad al fármaco y diferencias en la excreción renal [2,5,6,8]. Los pacientes pueden diferir en su respuesta al litio debido a diferentes edades, sexo, origen étnico, comorbilidades, interacción con otros medicamentos y variaciones genéticas [2,5,6,8]. Los niveles plasmáticos no siempre predicen la gravedad de la intoxicación por litio a pesar de ser un factor principal que guía la evaluación clínica de los pacientes. Algunos pacientes desarrollan signos de toxicidad por litio mientras tienen concentraciones plasmáticas que se encuentran dentro del rango terapéutico recomendado [9]. Por tanto, la evaluación de la situación de un paciente debe basarse principalmente en la presentación clínica y la gravedad de los síntomas [10]. Varios factores pueden afectar los niveles plasmáticos de litio y el riesgo de toxicidad. La función renal alterada es uno de los principales factores que pueden conducir a la intoxicación por litio debido a la disminución de la eliminación y acumulación del fármaco [10-12]. Muchos fármacos pueden influir en la depuración de litio al alterar el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular (TFG) y el equilibrio de sodio. Por ejemplo,

Se sabe que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reducen el aclaramiento de litio, lo que da lugar a concentraciones plasmáticas elevadas del fármaco [10-12]. Estos fármacos inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX) y, por lo tanto, disminuyen la producción de prostaglandinas (PG). La inhibición de la síntesis de PG reduce el flujo sanguíneo renal y la TFG, cuyo resultado es un aumento de la reabsorción de litio [10-12]. La interacción entre el litio y los AINE se produce con los AINE clásicos y con los inhibidores selectivos de la COX-2. Sin embargo, esta interacción parece ser menos frecuente con la aspirina que con otros AINE [11,12]. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) pueden aumentar el riesgo de toxicidad porque reducen la presión de perfusión glomerular (debido a la dilatación de las arteriolas eferentes) y disminuyen la filtración glomerular de litio [10-12]. Además, las afecciones médicas asociadas con la depleción de volumen y la disminución del flujo sanguíneo renal, como la diarrea y la sepsis, pueden reducir la TFG y aumentar el riesgo de toxicidad por litio.

Uno de los efectos secundarios más preocupantes del litio es el deterioro de la función renal. Los efectos nocivos potenciales del litio sobre la función renal incluyen una disminución de la capacidad de concentración urinaria y una reducción de la tasa de filtración glomerular, entre otras complicaciones [5-7,13-20]. El efecto secundario renal más común del litio es la diabetes insípida nefrogénica (NDI) [5,7]. Los factores importantes que contribuyen al desarrollo de la NDI inducida por litio son: aumento de los niveles de litio en sangre, larga duración del tratamiento y alta incidencia de episodios de intoxicación por litio [5-7,13-20]. Es importante destacar que la NDI puede aparecer incluso después de la interrupción del litio [21] y la retirada de litio no necesariamente revierte el deterioro de la capacidad de concentración urinaria [7,16,17,22]. Este artículo presenta el caso de un paciente que sufrió varios episodios de NDI inducida por litio y desarrolló gradualmente una enfermedad renal crónica. A continuación, se analizan los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la NDI inducida por litio.

Un paciente masculino comenzó a recibir litio a la edad de 28 años después de que le diagnosticaran trastorno bipolar. El tratamiento con litio se continuó durante casi 18 años durante los cuales las concentraciones plasmáticas de litio estuvieron dentro del rango terapéutico (0,6-1,2 mEq / L) y no se documentaron episodios de intoxicación por litio. A los 46 años el paciente fue derivado a un nefrólogo (A.S.) por quejas de sequedad de boca, polidipsia, poliuria y deterioro de la función renal. Su evaluación clínica en la clínica de nefrología reveló los siguientes hallazgos: presión arterial era normal creatinina plasmática = 1,4 mg / dl, urea = 34 mg / dl, sodio = 139 mEq / L eGFR = 57 ml / min diuresis = 8 L / día , sin proteinuria, glucosuria, hematíes ni cilindros, la ecografía renal fue normal. Después de un examen inicial, se realizó una prueba de privación de agua que reveló los siguientes resultados: antes de la prueba - osmolalidad plasmática = 283 mOsm / kg, osmolalidad urinaria = 164 mOsm / kg 6 horas después de la privación de agua - osmolalidad plasmática = 298 mOsm / kg, orina osmolalidad = 165 mOsm / kg después de la administración de vasopresina - osmolalidad urinaria = 174 mOsm / kg. Después de la prueba, se hizo un diagnóstico de NDI inducida por litio, se suspendió el litio y se cambió al paciente a otros psicofármacos (como valproato, carbamazepina, antipsicóticos). El cese del litio no alivió los síntomas de la NDI y después de 2 meses el paciente intentó suicidarse y fue hospitalizado durante varias semanas. Durante la hospitalización se reintegró el litio y el paciente se estabilizó afectivamente (eutímico) y reanudó su trabajo. Después de 5 años (edad

51 años), el litio se interrumpió debido a un mayor deterioro de la función renal (creatinina plasmática = 1,7 mg / dl, eGFR = 47 ml / min). El paciente fue tratado con otros estabilizadores del estado de ánimo durante unos meses, tras lo cual volvió a intentar suicidarse y fue hospitalizado. Se llevó a cabo una reunión conjunta entre el psiquiatra tratante, el nefrólogo, el paciente y su familia, y se decidió restablecer el litio a pesar de la posibilidad de un mayor deterioro de la NDI y la función renal. También se acordó que el litio es un tratamiento que “salva la vida” del paciente y que no se suspenderá de nuevo incluso si conduce a una terapia de reemplazo renal. Hoy, después de casi 40 años de tratamiento con litio (excluyendo dos pausas de pocos meses) y 21 años de seguimiento nefrólogo, el paciente se encuentra mentalmente estable y razonablemente funcional. La dosis de litio se ajusta según su concentración plasmática. Sus datos renales son los siguientes: creatinina plasmática = 4,1 mg / dl, TFGe = 16 ml / min diuresis = 6-7 L / día, proteinuria = 800 mg / día ecografía renal - riñón ecogénico con diferenciación corticomedular disminuida y quistes corticales el el paciente está en lista de espera para hemodiálisis.

Mecanismo de NDI inducido por litio

Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la NDI inducida por litio no se comprenden con claridad. Comprender los procesos fisiológicos que involucran la homeostasis renal del sodio y el agua es un punto clave. En el riñón, en la membrana apical de los túbulos proximales y las células principales del conducto colector, las principales proteínas que transportan litio a las células son el intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE) y el canal epitelial de sodio (ENaC), respectivamente (Figura 1) [ 10,23-25]. Está establecido que el litio puede sustituir al sodio y entrar en las células a través de los sistemas de transporte de sodio [10,23-25], especialmente durante los estados de deshidratación y depleción de volumen. Existen otros sistemas de transporte que pueden transferir litio a las células tubulares, como el cotransportador de sodio-fosfato (Figura 1) [10,23-25]; sin embargo, aún se desconoce su relevancia para la entrada de litio en las células renales. En el lado basolateral de los túbulos proximales y distales, la posibilidad más probable de que el litio sea extruido de las células (hacia la sangre) es a través del intercambiador de sodio-sodio (Figura 1) [10,23-25].

El transporte de agua hacia las células de los túbulos renales está mediado por la proteína del canal de agua acuaporina (AQP) (Figura 1) [26]. AQP1 se expresa abundantemente en el túbulo proximal y el asa descendente de Henle, donde se localiza en las membranas apical y basolateral [26]. En el conducto colector, el transporte de agua hacia las células principales está mediado principalmente por AQP2 (Figura 1) [27]. La salida de agua se produce a través de AQP3 y AQP4. Normalmente, la permeabilidad al agua de las células principales está regulada por la vasopresina. La vasopresina activa los receptores V2 y aumenta el monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP), lo que lleva a la translocación de AQP2 desde las vesículas intracelulares a la membrana apical [27,28]. Las prostaglandinas también desempeñan un papel en la regulación de la reabsorción de sodio y agua [29]. PGE2 es la principal prostaglandina sintetizada en el riñón [29] y su efecto sobre la función renal parece ser específico del sitio [29 - 31]. Por ejemplo, en el conducto colector, PGE2 atenúa el efecto antidiurético de la vasopresina [31].

Figura 1: Transporte de litio en células renales. En las células del túbulo proximal (panel superior) y las células principales del conducto colector (panel inferior), el litio puede sustituir al sodio y ser transportado a través de sistemas de transporte de sodio. El litio se transporta a las células de los túbulos proximales y a las células principales a través de NHE y ENaC, respectivamente. Otras vías de entrada de litio son menos probables y pueden incluir: el cotransportador de sodio-glucosa, el transportador de sodio-fosfato y el cotransportador de sodio-aminoácidos. Estas vías pueden ser particularmente activas durante estados de deshidratación y depleción de volumen. La extrusión de litio a la sangre puede ocurrir a través de SSE o Na + / K + -ATPasa. El litio inhibe la GSK-3, lo que aumenta la expresión de COX-2 y la PGE.2 síntesis. Esto da como resultado una disminución de la actividad de la vasopresina y una disminución de los niveles de AQP2 en la membrana apical de las células principales, lo que conduce a un aumento de la micción. Abreviaturas: AQP, acuaporina COX-2, ciclooxigenasa 2 ENaC, canal de sodio epitelial GSK-3, glucógeno sintasa quinasa 3 NHE, intercambiador de sodio-hidrógeno SSE, intercambiador de sodio-sodio PGE2 , Prostaglandina E2 SGC, cotransportador de sodio-glucosa SPT, transportador de fosfato de sodio.

El litio reduce el efecto antidiurético de la vasopresina después de un tratamiento tanto a corto como a largo plazo [32,33]. Los mecanismos por los cuales la terapia crónica con litio puede reducir el efecto antidiurético de la vasopresina son: Primero, el litio aumenta la producción de PGE2, lo que disminuye la síntesis de AMPc inducida por vasopresina [33]. La inducción de COX-2 es un mecanismo crucial por el cual las células intersticiales medulares se adaptan con éxito a los cambios rápidos en la tonicidad ambiental que ocurren normalmente en la médula renal [34]. Estos mecanismos de adaptación están parcialmente regulados por la enzima glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β), que se considera un modulador de la corriente ascendente de la expresión de COX-2 [34]. El litio inhibe GSK-3β [35,36], lo que da como resultado un aumento de la expresión de COX-2 (es decir, GSK-3β regula negativamente la expresión de COX-2) [34]. Por lo tanto, la regulación de la homeostasis renal de sodio y agua por la vía GSK-3β-COX-2 se puede resumir de la siguiente manera: (i) PGE2 aumenta la micción al atenuar la acción antidiurética de la vasopresina (ii) GSK-3β mejora la acción antidiurética de la vasopresina al disminuir la expresión de COX-2 y reducir la PGE2 síntesis (iii) el litio inhibe GSK-3β, lo que conduce a un aumento de la expresión de COX-2 y PGE2 síntesis cuyo resultado es la disminución de la actividad de la vasopresina y el aumento de la micción (Figura 1). Estos conocimientos fueron probablemente la base para el uso de AINE e inhibidores de la COX-2 como tratamiento contra la NDI inducida por litio [27,37,38]. En segundo lugar, el litio reduce la transcripción del gen AQP2 a través de un mecanismo independiente de PG, lo que conduce a una mayor disminución de la capacidad de concentración urinaria [39]. En tercer lugar, el litio induce la remodelación del conducto colector que se caracteriza por una disminución del número de células principales y un aumento del número de células intercaladas [40]. En cuarto lugar, se encontró que el litio disminuye la relación entre las células principales e intercaladas en el conducto colector de ratones debido a la detención de G2 (ciclo celular) en las células principales [41]. La disminución en la proporción de células principales / intercaladas se acompañó de características de NDI.

El manejo y tratamiento de un paciente con NDI inducida por litio debe tener en cuenta varios factores importantes que incluyen: gravedad de la NDI, riesgo de deterioro afectivo si se suspende el litio, etapa del daño tubulointersticial (si el daño es irreversible, el paciente no necesariamente se beneficiará). desde el cese del litio), y la disponibilidad y viabilidad de las opciones de tratamiento (por ejemplo, si se desarrolla una NDI grave debido a una intoxicación aguda por litio, se debe considerar inmediatamente la hemodiálisis para minimizar el daño al riñón). Se han sugerido varias intervenciones farmacológicas como tratamiento para la NDI inducida por litio. La amilorida diurética ahorradora de potasio es una de las opciones establecidas [15,42,43]. Otras opciones son los diuréticos tiazídicos y la vasopresina; sin embargo, su eficacia y seguridad aún no se han determinado. También se han probado los AINE clásicos y los inhibidores selectivos de la COX-2 [33,37,38], pero estos fármacos aumentan el riesgo de toxicidad por litio y pueden no ser la mejor opción para la terapia aditiva.

Este informe de caso enfatiza la necesidad de equilibrar las preocupaciones sobre el daño renal que es el resultado del tratamiento con litio a largo plazo y el beneficio terapéutico significativo del litio como estabilizador del estado de ánimo y fármaco anti-suicida. Nuestro paciente cometió intentos de suicidio en dos ocasiones después de suspender el litio debido a preocupaciones sobre el deterioro de la función renal y el agravamiento de la NDI. Uno de esos intentos suicidas (u otros que el litio probablemente evitó) podría "dar frutos" y matar al paciente a una edad temprana. Por lo tanto, los psiquiatras y nefrólogos tratantes deben realizar un cálculo de riesgo-beneficio antes de decidir suspender el litio en pacientes bipolares, particularmente cuando no se espera que la suspensión del litio conduzca a una mejora en la función renal. Por otro lado, es esencial que los médicos apliquen estrategias preventivas para minimizar el riesgo de desarrollar alteraciones en la función renal en pacientes tratados con litio. Esto puede incluir: prescribir la dosis efectiva más baja de litio control riguroso de los niveles plasmáticos de litio para evitar episodios de intoxicación y nefrotoxicidad aguda examen anual del aclaramiento de creatinina (TFG) evitar la coadministración de otros medicamentos que pueden aumentar los niveles plasmáticos de litio como AINE, inhibidores de la ECA y diuréticos y evaluación de otros determinantes de la función renal, como calcio plasmático, proteinuria y edema periférico.

Fondos

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de ninguna agencia de financiación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Consideraciones éticas

Este artículo no contiene datos obtenidos de un estudio con participantes humanos. Este tipo de estudio no requirió un consentimiento informado formal.

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Tipo de artículo: Reporte de un caso

Citación: Shnaider A, Azab AN (2015) Diabetes insípida nefrogénica inducida por litio: informe de un caso y discusión sobre el mecanismo fisiopatológico. Int J Nephrol Kidney Failure 1 (3): doi http: //dx.doi. org / 10.16966 / 2380-5498.113

Derechos de autor: © 2015 Shnaider A, et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.


Manejo de la poliuria durante el tratamiento con litio: un estudio observacional prospectivo preliminar

Los pacientes tratados con litio con poliuria tienen un mayor riesgo de toxicidad por litio. Nuestro objetivo fue describir los riesgos y beneficios clínicos de las diferentes estrategias de manejo de la poliuria en pacientes comunitarios tratados con litio.

Este es un estudio de cohorte prospectivo, observacional y naturalista de 12 meses de pacientes con poliuria tratados con litio que asisten a un servicio comunitario de salud mental en Dublín, Irlanda. Cuando se detectó poliuria, el tratamiento cambió de una de estas cuatro formas: (a) sin cambios farmacológicos (b) disminución de la dosis de litio (c) sustitución de litio o (d) adición de amilorida.

Treinta y cuatro participantes fueron diagnosticados con poliuria y completaron datos prospectivos durante 12 meses. El volumen medio de orina de 24 horas disminuyó de 4852 a 4344 ml (p = 0,038). La osmolalidad urinaria media matutina disminuyó de 343 a 338 mOsm / kg (p = 0,823). El volumen medio de orina de 24 horas disminuyó con cada tipo de intervención, pero no alcanzó significación estadística para ningún grupo de intervención individual. La osmolalidad urinaria media por la mañana disminuyó en los participantes sin cambios farmacológicos y aumentó en los participantes que recibieron un cambio en la medicación, pero estos cambios no alcanzaron significación estadística. Solo los participantes que suspendieron el litio demostraron cambios potencialmente significativos desde el punto de vista clínico en el volumen de orina (disminución media de 747 ml en 24 horas) y la osmolalidad de la orina a primera hora de la mañana (aumento medio de 31 mOsm / kg), aunque esto no se demostró definitivamente, posiblemente debido a problemas de potencia.

El manejo de la poliuria mediante la disminución de la dosis de litio no parece mejorar sustancialmente las medidas objetivas de la disfunción tubular renal, mientras que la sustitución del litio puede hacerlo. Los estudios con mayor número y un seguimiento más prolongado aclararían estas relaciones.


Resultados

Los 87 sujetos (45 en tratamiento con litio) completaron el primer estudio, sin efectos secundarios informados. Los participantes que no recibieron terapia con litio (sin litio) tenían una capacidad de concentración urinaria normal, lo que produjo un aumento apropiado de la osmolalidad urinaria después de la privación de agua durante la noche y un aumento adicional después de la administración de dDAVP (Figura 1). Los participantes en la terapia con litio demostraron una capacidad variable para concentrar su orina y para el análisis posterior (Figura 1 Tabla 1) se agruparon en terciles (25) de acuerdo con su osmolalidad urinaria inicial durante la noche (osmolalidad urinaria durante la noche & gt750 mOsm / kg, 750 a 300 mOsm / kg, o & lt300 mOsm / kg).

Osmolalidad urinaria (A), excreción de AMPc (B) y excreción de AQP2 (C) de los participantes, agrupados en terciles según su capacidad para concentrar la orina, después de la privación de agua durante la noche y la administración de desmopresina (dDAVP), 40 μg por vía intranasal norte = 87. Media de los datos ± SEM. *PAG & lt 0.05, **PAG & lt 0,01 en comparación con el grupo sin experiencia con litio. PAG & lt 0,001, diferencia entre la línea de base y el máximo en cada caso. norte = 2 para & gt300 mOsm / kg tercil.

La excreción urinaria de AQP2 aumentó después de la administración de dDAVP en el grupo no tratado con litio (Figura 1B) La reducción en la capacidad máxima de concentración urinaria en los grupos tratados con litio (Figura 1A) se asoció con un menor aumento en la excreción de AQP2 (Figura 1B) ) y excreción urinaria de cAMP (Figura 1C). La correlación entre la excreción urinaria de AQP2 y la excreción urinaria de cAMP en todos los individuos fue significativa (r = 0.85).

La reducción de la capacidad de concentración urinaria, así como la disminución de la excreción urinaria de AQP2 y cAMP se correlacionaron con la duración de la terapia con litio (r = 0,63 para AQP2 y 0,52 para cAMP Figura 2). Para las personas que habían recibido litio durante 20 años o más, la osmolalidad nocturna había caído a 650 ± 81 mOsm / kg, la excreción urinaria de cAMP había disminuido a 331 ± 69 pmol / μmol de creatinina y la excreción urinaria de AQP2 había disminuido a 80 ± 31 fmol / μmol creatinina (Figura 2). La capacidad de responder a dDAVP había disminuido correspondientemente. En aquellos individuos que no tomaban litio, la osmolalidad urinaria (958 ± 51 mOsm / kg) y la excreción urinaria de cAMP (286 ± 14 pmol / µmol creatinina) no se vieron afectadas por la duración de su tratamiento.

Osmolalidad urinaria, excreción de cAMP y excreción de AQP2 de los participantes, agrupados según la duración de la exposición al litio, después de la privación de agua durante la noche y la administración de desmopresina (dDAVP), 40 μg por vía intranasal norte = 87. Media de los datos ± SEM. *PAG & lt 0.05, **PAG & lt 0,01 en comparación con el grupo sin experiencia con litio. PAG & lt 0,001, diferencia entre la línea de base y el máximo en cada caso.

Los participantes en el segundo estudio tenían edades comprendidas entre los 37 y los 71 años, y todos tenían al menos una NDI parcial inducida por la terapia con litio. La duración de la terapia con litio antes del estudio osciló entre 8 y 34 años (Tabla 3). Los 11 sujetos completaron el estudio sin efectos secundarios informados. Las concentraciones plasmáticas de litio no se modificaron tras 6 semanas de tratamiento con amilorida y permanecieron dentro del rango terapéutico aceptado. No hubo evidencia de ningún cambio en el estado de ánimo de los participantes. La osmolalidad plasmática, la creatinina y las concentraciones de sodio fueron similares en ambos brazos del estudio (Tabla 4).

Después de 6 semanas de tratamiento con amilorida, hubo una mejora significativa en la concentración osmótica urinaria después de dDAVP en comparación con el valor inicial (164,5% ± 8% de aumento, PAG ≤ 0.05) con un aumento asociado en la excreción urinaria de AQP2 (104% ± 32% de aumento Figura 3). La excreción urinaria de AMPc fue más variable. No hubo cambios en los parámetros urinarios después de la terapia con placebo (Figura 3).

Cambio porcentual máximo en la osmolalidad urinaria (A), la excreción de AQP2 (B) y la excreción de AMPc (C) de los participantes mantenidos con litio, en un ensayo cruzado doble ciego de amilorida / placebo norte = 11. Media de los datos ± SEM. **PAG & lt 0,05, en comparación con la línea de base.

Recientemente, ha habido varios informes de mutaciones sin sentido para los receptores de acuaporinas y vasopresina que están asociadas con el desarrollo de NDI (20-24). Por lo tanto, seleccionamos a todos los participantes en el estudio transversal para intentar identificar cualquier posible mutación sin sentido que codifique los receptores de acuaporina o vasopresina. Se purificó el ADN genómico de las muestras de sangre, se amplificaron el receptor de AVP y los exones de AQP2, y las regiones codificantes se analizaron mediante secuenciación de ADN como se describe en Materiales y métodos. No se encontraron mutaciones en los receptores AVP ni en los genes AQP2 en ninguna de las muestras.


Resultados

Carga general de efectos secundarios

Al evaluar las quejas físicas de cualquier paciente específico, siempre se deben considerar tres factores: (1) atribución incorrecta de los síntomas a los efectos secundarios (2) el efecto del estado de ánimo en sí mismo & # x02014específicamente depresión & # x02014 sobre la carga subjetiva de efectos secundarios (Gitlin et al.1989). Wilting y Heerdink 2009). Los pacientes bipolares que actualmente están deprimidos respaldan constantemente una mayor carga de efectos secundarios que los pacientes eutímicos. Debido a esto, se debe considerar un tratamiento más agresivo de la depresión para aliviar parte de la carga subjetiva de efectos secundarios antes de considerar cambios de dosis o agregar antídotos. (3) El último factor a considerar es el efecto aditivo de múltiples farmacoterapias sobre las tasas de efectos secundarios. Esto es especialmente importante dada la frecuencia con la que los pacientes bipolares son tratados con polifarmacia. Como ejemplo, en el estudio STEP-BD, el paciente bipolar promedio estaba tomando tres medicamentos (Goldberg et al. 2009). Es razonable suponer que, por ejemplo, el aumento de peso, que es un efecto secundario común con muchos medicamentos recetados para pacientes bipolares, puede ser aditivo en múltiples agentes. En estas situaciones, no se puede conocer el papel de cualquier medicamento, & # x02014, por ejemplo, el litio & # x02014, que causa el efecto secundario. Los medicamentos no recetados también deben considerarse como posibles factores aditivos al evaluar los efectos secundarios. Por ejemplo, las bebidas con cafeína pueden aumentar el temblor causado por el litio, mientras que los hipnóticos de venta libre, como los antihistamínicos, pueden aumentar la sedación o la fatiga.

En estudios más antiguos, con datos recopilados durante un tiempo en el que más (pero ciertamente no todos) los pacientes aparentemente fueron tratados con monoterapia con litio, la mayoría de los pacientes tratados con litio informan al menos un efecto secundario con estimaciones que oscilan entre el 67 y el 90% (Johnston et al. 1979 Bone y col. 1980 Vestergaard y col. 1980 Gitlin y col. 1989). Por lo tanto, solo una fracción relativamente pequeña de los pacientes tratados con litio están libres de efectos secundarios. La mayoría de los pacientes tienen más de un efecto secundario atribuido por el paciente al litio (Vestergaard et al. 1980 Gitlin et al. 1989).

Para controlar los efectos secundarios del litio, las estrategias básicas son las mismas que para todos los medicamentos, como se indica en la Tabla & # x000a0 1.

Tabla & # x000a01

Manejo de los efectos secundarios del litio: estrategias generales

Espera vigilante
Dosis más baja
Alterar el momento de la administración de la medicación
Cambiar a una formulación de litio diferente
Antídotos para efectos secundarios específicos
Cambiar la medicación a un estabilizador del estado de ánimo diferente

La utilidad de estas estrategias se discutirá más específicamente en las secciones siguientes que describen los efectos secundarios individuales. La espera vigilante asume que se produce tolerancia a ese efecto secundario específico. La tolerancia ocurre con solo algunos efectos secundarios, por ejemplo, náuseas pero no aumento de peso. De manera similar, los ajustes de dosis pueden ser útiles con algunos efectos secundarios, pero no con todos. Sorprendentemente, las relaciones específicas entre dosis y efectos secundarios no están bien establecidas para una serie de efectos secundarios. El medidor de litio proporciona un ejemplo de cómo considerar el equilibrio óptimo entre la eficacia del litio y los efectos secundarios (Malhi et al. 2011). Siempre se debe considerar la alteración del momento de la ingestión de litio cuando se manejan algunos, pero no todos, los efectos secundarios. Cambiar el litio a una preparación diferente, de cápsulas a liberación sostenida o viceversa, solo es útil para los efectos secundarios afectados por la absorción, como los efectos secundarios gastrointestinales. Los antídotos para efectos secundarios específicos solo están disponibles de manera inconsistente. La relación riesgo / beneficio de los antídotos variará según el paciente y el antídoto. A algunos pacientes les preocupa agregar un segundo medicamento simplemente para tratar los efectos secundarios del primer medicamento. Además, siempre se deben considerar los efectos secundarios asociados con el antídoto. Cambiar el estabilizador del estado de ánimo es, por supuesto, la respuesta más drástica a los efectos secundarios y debe hacerse solo cuando los efectos secundarios son inmanejables o la angustia subjetiva asociada es intolerable.

Efectos secundarios gastrointestinales: náuseas y diarrea.

Los efectos secundarios gastrointestinales (típicamente náuseas y / o diarrea) son efectos secundarios relativamente comunes del litio y se han reconocido desde los primeros estudios sobre el litio. Las náuseas, observadas en el 10 & # x0201320% de los pacientes tratados con litio, tienden a ser más prominentes al principio del tratamiento y son mucho menos comunes en la terapia a largo plazo (Schou et al. 1970). Las náuseas no se encuentran entre los efectos secundarios más angustiantes del litio y rara vez se asocian con la falta de adherencia o la interrupción del fármaco. Debido a que las náuseas pueden correlacionarse con los niveles de litio, especialmente los niveles máximos, tomar litio después de las comidas, usar un régimen de dosis múltiples diarias o usar preparaciones de liberación sostenida puede disminuir las náuseas.Debido a que la tolerancia a las náuseas ocurre comúnmente con el tiempo, estas estrategias a menudo se pueden suspender con el tiempo con la reanudación de la administración de cápsulas de litio una vez al día. Los vómitos son poco frecuentes, excepto en el contexto de la toxicidad por litio y luego irían acompañados de otros efectos secundarios como ataxia y la aparición de temblores graves.

La diarrea aumenta en prevalencia en los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento y se observa en hasta el 10% de los pacientes tratados con litio (Vestergaard et al. 1988). Los niveles séricos de litio & # x0003e0,8 & # x000a0mEq / l están asociados con tasas más altas de diarrea (Vestergaard et al. 1988). Algunos estudios, aunque no todos, sugieren tasas más altas de diarrea con preparaciones de litio de liberación sostenida, presumiblemente debido a una absorción más distal del fármaco (Edstrom y Persson 1977). Al igual que con los vómitos, la intoxicación por litio puede asociarse con diarrea. La presencia o ausencia de otros síntomas tóxicos y un nivel de litio en suero ayudarán a orientar al médico sobre si se debe considerar una evaluación adicional de la toxicidad.

Poliuria / polidipsia

La micción excesiva y la sed (poliuria y polidipsia) se encuentran constantemente entre los efectos secundarios más comunes asociados con el litio, con tasas de hasta el 70% en pacientes a largo plazo (Bone et al. 1980 Vestergaard et al. 1980 Gitlin et al. 1989). ). Sin embargo, los pacientes generalmente califican estos efectos secundarios como menos molestos y menos propensos a precipitar la interrupción del litio en comparación con otros efectos secundarios (Gitlin et al. 1989). La poliuria se define típicamente (y arbitrariamente) como & # x0003e3000 & # x000a0ml / 24 & # x000a0h. Se presume que la sed asociada con el litio es secundaria a la poliuria mediada por vía renal obligada. El mecanismo por el cual el litio causa poliuria es su interferencia con los túbulos colectores para generar monofosfato de adenosina cíclico en respuesta a la estimulación de la hormona antidiurética. Esto da como resultado una reducción de la capacidad de los riñones para conservar el agua libre, lo que da lugar a una capacidad de concentración disminuida y a la producción de orina excesivamente diluida (Gitlin 1999). Este efecto es inicialmente funcional, se observa al principio del tratamiento y es reversible (como el alcohol y un efecto similar), y luego progresa a cambios estructurales e irreversibles. No está claro si los síntomas renales tempranos, como la poliuria, son predictivos de daño renal posterior. (El daño renal causado por el litio se analiza más adelante en la sección sobre toxicidad orgánica).

Los factores de riesgo propuestos para los efectos renales que conducen a poliuria / polidipsia incluyen: duración del tratamiento, niveles más altos de litio en suero, episodios repetidos de intoxicación por litio y la ingestión de otros medicamentos psicotrópicos, especialmente antipsicóticos (Gitlin 1999 Azab et al. 2015).

Aún se debate si los regímenes de dosificación de litio, es decir, una vez al día versus dosis dividida, se correlacionan con el riesgo de poliuria (Gitlin 1999 Carter et al. 2013). Varios estudios de observación naturalistas sugirieron que el litio una vez al día se asoció con un volumen de orina más bajo (= poliuria menos subjetiva) (Schou et al. 1982 Bowen et al. 1991). Esto concuerda con los datos sobre animales (Plenge et al. 1981). Los regímenes de litio una vez al día se asocian con niveles máximos más altos pero, quizás lo más importante, niveles mínimos más bajos. Pueden ser necesarios niveles bajos de litio para los procesos de regeneración renal (Plenge et al. 1982). Muchas de las asignaciones aleatorias que compararon diferentes regímenes de dosificación evaluaron a pacientes que eran pacientes de litio a largo plazo y que, por lo tanto, ya pueden haber tenido cambios estructurales irreversibles. En el único estudio que aleatorizó a pacientes con litio recientemente tratados, la dosis una vez al día se asoció con una frecuencia urinaria más baja (Singh et al. 2011).

Los tratamientos para la boca seca son puramente sintomáticos y no guardan relación con la causa. Incluyen chicles sin azúcar o humectantes orales a base de glicerina. Ocasionalmente, pueden resultar útiles los enjuagues bucales colinérgicos o las preparaciones orales que contienen pilocarpina.

Para la poliuria, el tratamiento óptimo es la prevención y el mantenimiento de los niveles de litio lo más bajos posible, evitando episodios de toxicidad y la dosificación de litio una vez al día. Si se utiliza la última estrategia, se debe implementar lo antes posible en el tratamiento antes de que ocurra el daño estructural. Paradójicamente, los diuréticos son un remedio establecido para la poliuria inducida por litio. Se ha demostrado que la amilorida, normalmente dosificada a 5 & # x000a0 mg dos veces al día, es eficaz (Finch et al. 2003). La hidroclorotiazida, por lo general en 50 & # x000a0 mg al día, también es eficaz (MacNeil et al. 1975). Dado que los niveles de litio aumentan con el tratamiento concomitante con tiazidas, es fundamental que la dosis de litio se reduzca en aproximadamente 1/3 y luego se controle unos días después para evitar la toxicidad por litio. Además, dado que las tiazidas disminuyen los niveles de potasio, se deben medir estos últimos y es posible que se requieran suplementos de potasio. Alternativamente, se pueden administrar preparaciones combinadas con una tiazida y un diurético ahorrador de potasio como triamtereno.

Temblor

El temblor, principalmente en las manos, es uno de los efectos secundarios más comunes del litio, que se observa en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes tratados (Gelenberg y Jefferson 1995). El temblor de litio es generalmente simétrico e indistinguible del temblor esencial o fisiológico. Por lo tanto, es más evidente con una postura intencional, como escribir o sostener una taza de café (Baek et al. 2014). Es distinto del temblor parkinsoniano asociado con los agentes bloqueadores de la dopamina. Pacientes tratados con D2 bloqueadores y el litio pueden presentarse con un temblor complejo de múltiples etiologías. La gravedad del temblor inducido por litio se suma a otras formas de temblor fisiológico de etiologías como ansiedad, abstinencia de alcohol, ingestión de cafeína o temblor familiar idiopático. Algunos estudios han encontrado efectos aditivos de otros medicamentos como algunos antidepresivos (Bone et al. 1980 Vestergaard et al. 1988).

El temblor inducido por litio suele presentarse al principio del tratamiento, pero puede aparecer en cualquier momento. Cuando ocurre más tarde, se deben considerar etiologías adicionales como las mencionadas anteriormente. A veces, el temblor de litio parece mejorar espontáneamente después de años de tratamiento. Los temblores de litio son más comunes con la vejez, presumiblemente debido a los efectos aditivos del temblor esencial relacionado con la edad. El tipo de preparación de litio no altera la prevalencia del temblor, pero los niveles más altos de litio se correlacionan con un mayor riesgo de temblor (Vestergaard et al. 1988).

El temblor es muy común en el contexto de la toxicidad por litio. Durante la toxicidad por litio, el temblor tiende a ser más grueso, más irregular, más generalizado (afectando a otras partes del cuerpo), más severo y está asociado con otros síntomas de toxicidad.

La mayoría de los casos de temblor inducido por litio se tratan de forma conservadora mediante la reducción o eliminación de factores aditivos como la reducción de la cafeína y el mantenimiento de los niveles de litio en el rango bajo & # x02013medio. Si el temblor es relativamente leve, muchos pacientes simplemente viven con él. Cuando las medidas conservadoras son ineficaces y el temblor es de intensidad moderada o socialmente embarazoso, se deben considerar los antídotos. El tratamiento más común son los betabloqueantes, según lo establecido por dos pequeños estudios doble ciego y múltiples informes de casos, series y experiencia clínica (Baek et al. 2014). Esto es consistente con la literatura más amplia sobre betabloqueantes para el temblor esencial (Deuschl et al. 2011). El propranolol es el betabloqueante que se prescribe con más frecuencia para el temblor inducido por litio, aunque otros agentes también parecen eficaces. Las dosis típicas de propranolol para el temblor oscilan entre 20 y 320 & # x000a0 mg, aunque la mayoría de los pacientes se tratan eficazmente en dosis diarias & # x0003c120 & # x000a0 mg. Otros agentes que pueden considerarse si los betabloqueantes son ineficaces o no se toleran bien son la primidona, las benzodiazepinas (especialmente si la ansiedad es un factor que contribuye al temblor) y la vitamina B6 (Minodownik et al. 2002).

Aumento de peso

El aumento de peso es uno de los efectos secundarios frecuentes y angustiosos relacionados con el litio. En un estudio, aunque fue el tercer efecto secundario más común, los pacientes lo calificaron como el más molesto y el segundo efecto secundario más molesto que podría resultar en la descontinuación del litio (Gitlin et al. 1989). Las definiciones de aumento de peso y la duración de la observación difieren entre los estudios, lo que excluye cualquier promedio simple de aumento de peso inducido por litio. Sin embargo, todos los estudios encuentran aumento de peso en una proporción sustancial de pacientes tratados con litio. Los resultados típicos incluyen los de Vestergaard et al. (1980) quienes encontraron que el 20% de los pacientes aumentaron 10 & # x000a0 kg o más. En otro estudio, el 77% de los pacientes tratados con litio aumentaron de peso con un aumento promedio de 6.3 & # x000a0kg (8% del peso corporal inicial) (Chengappa et al. 2002). Estos resultados son notablemente similares a la tasa de aumento de peso del 73% en la clínica de Aarhus (Vestergaard et al. 1988). Entre los estudios más recientes, el cambio de peso medio durante un año en un estudio doble ciego de pacientes tratados con litio fue de 4,2 kg (Calabrese et al. 2003). El aumento de peso puede ser máximo en los primeros 1 & # x020132 & # x000a0 años de tratamiento en al menos un estudio (Vestergaard et al. 1988). El peso corporal inicial predice una mayor ganancia de peso (Vendsborg et al. 1976 Vestergaard et al. 1988). El aumento de peso se correlaciona con los niveles de dosis / litio en algunos (Abou-Saleh y Coppen 1989 Gelenberg et al. 1989) pero no en todos los estudios (Vestergaard et al. 1988). Por supuesto, para la mayoría de los pacientes bipolares que toman otros medicamentos psicotrópicos distintos del litio, el aumento de peso debe considerarse debido a múltiples agentes como los antipsicóticos, el valproato y algunos antidepresivos.

Los mecanismos del aumento de peso asociado al litio aún no están claros. Ciertamente, la sed que conduce a la ingestión de bebidas con alto contenido calórico puede influir en algunos pacientes (Peselow et al. 1980). El hipotiroidismo y el edema no reconocidos pueden influir en una pequeña minoría de pacientes. Sin embargo, parece probable que, para la mayoría de los pacientes, el litio altera otros mecanismos centrales que causan aumento de peso (Ackerman y Nolan 1998).

Las estrategias de tratamiento sugeridas para el aumento de peso se basan todas en enfoques no específicos y de sentido común. Primero, se debe discutir la probabilidad de aumento de peso antes de iniciar el tratamiento con litio, ya que la prevención es más fácil que el tratamiento. Se debe alentar a los pacientes a beber bebidas bajas en calorías o sin calorías para tratar su sed. Por supuesto, deben fomentarse las estrategias generales de dieta y ejercicio. Si el paciente está tomando varios medicamentos, se debe considerar cambiar de un tratamiento con alto riesgo de aumento de peso (como olanzapina o quetiapina) a otro con menos aumento de peso (p. Ej., Aripiprazol o lurasidona). Finalmente, si estas estrategias son insuficientes, se puede probar el uso de medicamentos adyuvantes para perder peso, como el topiramato (Chengappa et al. 2001).

Deterioro cognitivo

Los efectos negativos sobre la cognición de un medicamento son sumamente angustiantes para los pacientes. Sin embargo, al igual que con otros efectos secundarios potenciales, la atribución de los pacientes de la etiología de la disfunción cognitiva y / o embotamiento puede ser incorrecta. La disfunción cognitiva ha sido bien descrita como asociada con el trastorno bipolar en sí, evidente mientras los pacientes son eutímicos (Bourne et al. 2013) o cuando están deprimidos (Malhi et al. 2007). Asociar el litio (correctamente) con la disminución de los períodos maníacos / hipomaníacos con la pérdida de la agudeza cognitiva y la creatividad inusuales crea otra confusión. Además, a menudo es imposible distinguir el efecto del litio de otros medicamentos psicotrópicos que se prescriben como antipsicóticos, antidepresivos serotoninérgicos, benzodiazepinas y # x02014. No obstante, los pacientes bipolares mencionan la disfunción cognitiva, que se manifiesta por lentitud mental, como el efecto secundario con mayor probabilidad de precipitar la falta de adherencia del litio (Gitlin et al. 1989).

Los primeros estudios describieron el embotamiento cognitivo (y afectivo) del litio, que mostró un patrón claro de dosis y respuesta (Schou 1968 Szmulewicz et al. 2016). Jamison, en su revisión de este tema en su texto clásico, concluyó que el litio causa amnesia anterógrada, movimiento motor levemente lento y creatividad disminuida (Goodwin y Jamison 2007). Por el contrario, en un metaanálisis de los 12 estudios publicados en ese momento, se concluyó que el litio solo tenía efectos negativos menores sobre la cognición y solo en los dominios del aprendizaje verbal y la memoria (tamaño del efecto [ES] & # x000a0 = & # x000a00.24 y creatividad (ES & # x000a0 = & # x000a00.33)) (Wingo et al.2009). Más recientemente, Malhi y sus colegas revisaron los efectos del litio en diferentes dominios neurocognitivos y sugirieron pruebas cognitivas óptimas en pacientes para los que están indicadas más pruebas (Malhi et al. 2016).

La disminución de la creatividad, mejor demostrada por un estudio intermitente de asociaciones idiosincrásicas, puede ser particularmente problemático para el subconjunto de pacientes bipolares involucrados en profesiones creativas, como la escritura, la música y el arte (Shaw et al. 1986). No existen estrategias de tratamiento sistemáticas sugeridas para la disfunción cognitiva asociada al litio. Clínicamente, una primera consideración debe ser reducir el nivel sérico de litio, ya que los efectos cognitivos parecen estar relacionados con la dosis. En segundo lugar, sería conveniente una revisión de otros medicamentos psicotrópicos que se recetan y si podrían contribuir al efecto secundario. Finalmente, aunque nunca se evalúan de manera sistemática, se deben considerar los estimulantes. Modafinilo y armodafinilo han demostrado seguridad en el trastorno bipolar sin evidencia de un aumento del riesgo de cambio afectivo (Frye et al. 2015). Más controvertido & # x02014pero aún digno de consideración en casos seleccionados & # x02014 sería el uso de estimulantes dopaminérgicos como el metilfenidato o la d-anfetamina para mejorar la función cognitiva.

Función sexual

En contraste con la mayoría de los otros posibles efectos secundarios analizados en este artículo, la disfunción sexual del litio se ha descuidado relativamente como tema de investigación clínica. Una revisión de la literatura reciente encontró solo trece artículos sobre el tema (Elnazer et al. 2015). Los problemas para interpretar los pocos datos que existen incluyen la falta de grupos de control ya que la disfunción sexual en muestras epidemiológicas es considerable (Laumann et al. 1999) el efecto negativo de otros medicamentos psicotrópicos (especialmente antidepresivos y antipsicóticos) sobre la función sexual el efecto potencial de depresión estado de ánimo y síntomas depresivos sobre la sexualidad. Un estudio anterior sugirió que la disfunción sexual en pacientes tratados con litio se observó solo en pacientes que también tomaban benzodiazepinas (Ghadirian et al. 1992). En uno de los pocos estudios que utilizaron un grupo de control de controles sanos de la misma edad, los pacientes bipolares estables con litio mostraron una disminución de la libido y la satisfacción sexual (Zuncheddu y Carpiniello 2006). Tanto la aparición del trastorno bipolar como la institución del litio parecían tener influencias negativas independientes sobre la sexualidad. En el estudio más reciente, el 37% de los pacientes bipolares eutímicos que tomaban litio reconocieron una disfunción sexual en múltiples dominios sexuales (Grover et al. 2014).

Dada la escasez de datos en esta área, como era de esperar, se han sugerido pocos enfoques de tratamiento para la disfunción sexual asociada al litio. En el único ensayo controlado, la aspirina 240 & # x000a0 mg al día fue más eficaz que el placebo para reducir la disfunción sexual general y mejorar la disfunción eréctil (Saroukhani et al. 2013). Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5, que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la disfunción sexual inducida por ISRS tanto en hombres como en mujeres (Nurnberg et al. 2008, 2003), deben considerarse para quienes tienen dificultades sexuales asociadas al litio, especialmente si la disminución de la excitación juega un papel importante. papel importante.

Efectos dermatologicos

No se dispone de tasas de prevalencia exactas de trastornos dermatológicos por litio. Se han descrito tanto casos nuevos como la exacerbación del acné y la psoriasis preexistentes debido al litio (Pfennig et al. 2006) y un estudio sugiere un riesgo significativamente mayor en los hombres (Chan et al. 2000). Este último hallazgo puede reflejar la mayor prevalencia de acné en hombres jóvenes frente a mujeres jóvenes, presumiblemente debido a la influencia de la testosterona. La psoriasis moderada a grave debe considerarse una contraindicación relativa al litio. Los efectos dermatológicos del litio pueden estar relacionados con los niveles de litio.

Por lo tanto, una primera estrategia terapéutica para el acné asociado con litio sería considerar reducir la dosis de litio. En casos leves de acné, se deben considerar los remedios dermatológicos habituales. Un pequeño ensayo controlado con placebo encontró un efecto positivo del inositol 6 & # x000a0g al día en la disminución de la gravedad de las lesiones psoriásicas en pacientes tratados con litio (Allen et al. 2004). Sin embargo, si las lesiones cutáneas son de moderadas a graves, no responden a los remedios convencionales y / o están asociadas con una gran autoconciencia social (especialmente en los jóvenes), puede ser necesario cambiar de litio a otro estabilizador del estado de ánimo.

Intoxicación por litio

Como se sabe desde los primeros días de su uso en el trastorno bipolar, el litio tiene un índice terapéutico estrecho, con relativamente poco espacio entre los niveles terapéuticos y tóxicos. Debido a esto, evitar la intoxicación por litio ha sido y sigue siendo un objetivo importante en el tratamiento. Los primeros informes sugirieron tasas de mortalidad por toxicidad del litio que oscilaban entre el 9 y el 25% (Hansen y Amdisen 1978). Sin embargo, datos recientes sugieren tasas de mortalidad de mucho menos del 1% (Baird-Gunning et al. 2016). A modo de ejemplo, en 2012 en los Estados Unidos, solo se produjeron 11 muertes por 6815 exposiciones tóxicas al litio (Mowry et al. 2013), lo que arrojó una tasa de mortalidad del 0,16%. La toxicidad del litio se ha dividido en tres patrones: aguda, aguda sobre crónica y crónica, siendo las dos últimas formas más peligrosas ya que están asociadas con más tiempo para distribuir litio al espacio intracelular del SNC. En la toxicidad leve por litio, los síntomas incluyen debilidad, empeoramiento del temblor, ataxia leve, falta de concentración y diarrea. Con el empeoramiento de la toxicidad, surgen los vómitos, el desarrollo de un temblor grave, dificultad para hablar, confusión y letargo (Bauer y Gitlin 2016). Las etiologías de la intoxicación por litio incluyen sobredosis intencional o accidental y cualquier factor que altere el equilibrio de sal y / o agua, como el inicio de nuevos medicamentos que alteren la excreción de litio, la deshidratación y las infecciones con fiebre (Hansen y Amdisen 1978 Haussmann et al.2015 Ott et al.2016). Dadas las posibles consecuencias de la toxicidad por litio, el cuidado especial y la vigilancia atenta deben ser componentes básicos del tratamiento con los pacientes mayores que reciben litio, ya que son más vulnerables a la intoxicación por litio y en niveles mucho más bajos que los pacientes más jóvenes. Además, los pacientes tratados con litio deben recibir consultas periódicas sobre el uso potencial de otros medicamentos que puedan interferir con la excreción de litio y, por lo tanto, aumentar la probabilidad de toxicidad por litio, como inhibidores de la ECA, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos como diclofenaco, indometacina y COX. -2 inhibidores como celecoxib.

Las posibles secuelas irreversibles más importantes de la intoxicación por litio son neurológicas, especialmente la disfunción cerebelosa que incluye ataxia, disartria y dismetría (Munshi y Thampy 2005).

Las pautas de tratamiento para la intoxicación por litio varían según el grado de toxicidad. En casos de toxicidad leve, la suspensión del litio puede ser suficiente. Con episodios tóxicos moderados, se recomienda la infusión de líquidos con diuresis salina junto con lavado gástrico (si la intoxicación se reconoce temprano) e irrigación intestinal completa con polietilenglicol. En los casos más graves, definidos por niveles de litio extraordinariamente altos (& # x0003e4.0 & # x000a0mmol / l) o síntomas clínicos marcados, especialmente alteración de la conciencia, deben instituirse métodos extracorpóreos como la hemodiálisis. Si se requiere hemodiálisis, generalmente se realiza repetidamente para evitar el rebote de litio causado por una redistribución de litio desde compartimentos más profundos o glóbulos rojos al plasma (Decker et al. 2015). Se pueden encontrar recomendaciones de tratamiento más detalladas en otros lugares (Decker et al. 2015 Haussmann et al. 2015 Baird-Gunning et al. 2016).

Efectos a largo plazo sobre los sistemas de órganos

Los tres sistemas de órganos que pueden verse afectados negativamente por el litio son la glándula tiroides, los riñones y las glándulas paratiroides.


Se cree que la patología túbulo-intersticial en la nefropatía diabética está causada por una lesión celular inducida por niveles elevados de glucosa ambiental y proporciones aumentadas de proteínas glucosiladas. Otras hipótesis mecanicistas involucran la ultrafiltración glomerular de proteínas y factores de crecimiento bioactivos y sus efectos sobre las células tubulares. Algunos estudiosos promueven la isquemia tubular debido a la reducción del flujo sanguíneo peritubular como respuesta a la lesión glomerular. Todos estos mecanismos contribuyen a la lesión túbulo-intersticial renal en la nefropatía diabética. Sin embargo, no explican bien las observaciones que se han hecho en estudios de animales de experimentación y evaluaciones de biopsias humanas que muestran conductos colectores dilatados en la nefropatía diabética temprana. La dilatación de los segmentos distales de la nefrona se observa habitualmente en biopsias humanas o en cortes histológicos de nefropatía diabética experimental y recuerda hallazgos similares en la nefropatía obstructiva. Además, estos túbulos dilatados son la fuente principal de citocinas y reguladores proinflamatorios y pro-fibrogénicos. Sobre la base de este gran conjunto de observaciones de este laboratorio y la literatura publicada, esta narración desarrolla una hipótesis novedosa en la que la poliuria osmótica hiperglucémica juega un papel importante en el inicio y progresión de la lesión túbulo-intersticial en la nefropatía diabética.

La nefropatía diabética es una complicación frecuente y grave que ocurre en cerca del 40% de los pacientes con diabetes mellitus tipo II de larga duración y en una proporción menor de sujetos con diabetes tipo I. Suele ocurrir de forma concomitante con otras complicaciones microvasculares de la diabetes, como la retinopatía diabética y / o la neuropatía, que permiten que algunos estudiosos consideren la nefropatía diabética como uno de varios síndromes clínicos resultantes de la lesión diabética de los microvasos. La microalbuminuria anormal se ha convertido en un factor de riesgo clínico de insuficiencia renal en la enfermedad renal diabética, así como de la enfermedad cardiovascular en general y específicamente en la diabetes. Estas observaciones epidemiológicas, junto con el reconocimiento experimental de que las células epiteliales viscerales glomerulares (podocitos) son un objetivo temprano en la lesión renal diabética, han dado lugar a la opinión de que la nefropatía diabética puede, de hecho, ser inicialmente y principalmente una enfermedad glomerular y nefropatía túbulo-intersticial. puede ser secundario a proteinuria glomerular y / o isquemia dado que los capilares peritubulares se localizan aguas abajo de las arteriolas eferentes.

Las correlaciones clínico-patológicas han llamado la atención de que la insuficiencia renal en la nefropatía diabética está más estrechamente determinada por la lesión túbulo-intersticial y la fibrosis que por la esclerosis nodular diabética y / o glomerular difusa [1, 26]. Hallazgos de experimentos in vitro estudios y en vivo Las observaciones en modelos animales han derivado una serie de hipótesis sobre los mecanismos de la lesión túbulo-intersticial. La mayoría de estos invocan niveles elevados de glucosa y la proporción aumentada de glicación de proteínas celulares estructurales y reguladoras y proteínas extracelulares (como la albúmina glicada y las proteínas ultrafiltradas modificadas) al inicio de una cascada de lesión. Las respuestas de las células tubulares a la lesión glucémica incluyen la elaboración de quimiocinas (MCP-1, RANTES, etc.) así como varias citocinas (como TGFβ, PDGF y varias otras). Las quimiocinas atraen y activan macrófagos inmigrantes que, a su vez, elaboran muchas moléculas bioactivas. Las citocinas actúan por modos autocrinos en células tubulares iniciando un programa de expresión génica profibrogénica, pero también en modos paracrinos en fibroblastos y pericitos residenciales, lo que provoca la transformación profibrogénica de estas dos últimas células (Figura 1). La mayoría de las hipótesis mecanicistas que describen el desarrollo y la progresión de la lesión intersticial en la nefropatía diabética utilizan todos o algunos de estos paradigmas. Las observaciones clínicas que muestran que el control estricto de la glucemia reduce la aparición y la progresión de la nefropatía diabética son compatibles con estas teorías, pero también apoyan otros puntos de vista mecanicistas. Además, varias observaciones no parecen ser muy compatibles con la noción de que la glucemia y las proteínas glucosiladas inducen la fibrogénesis intersticial en la nefropatía diabética a través de mecanismos que son, de hecho, idénticos a los que se cree que causan atrofia tubular y fibrosis intersticial progresiva en prácticamente todos los demás riñones. enfermedad que conduce a insuficiencia renal completa. En esta narrativa intentamos desarrollar otra hipótesis de lesión túbulo-intersticial en la nefropatía diabética que se basa en la poliuria que se asocia con un control glucémico deficiente.

Caricatura que resume las teorías actuales de la lesión túbulo-intersticial por glucosa alta, proteínas glicadas y albúmina ultrafiltrada, albúmina modificada y factores de crecimiento bioactivos, así como glucosa en el líquido tubular. FA-Alb, albúmina cargada de ácidos grasos glyAlb, albúmina glucosilada glyProteínas, proteínas glucosiladas.

Caricatura que resume las teorías actuales de la lesión túbulo-intersticial por glucosa alta, proteínas glicadas y albúmina ultrafiltrada, albúmina modificada y factores de crecimiento bioactivos, así como glucosa en el líquido tubular. FA-Alb, albúmina cargada de ácidos grasos glyAlb, albúmina glucosilada glyProteínas, proteínas glucosiladas.

Contribuciones del aumento del contenido de líquido tubular al tamaño del riñón y la nefrona

Incluso en la insuficiencia renal avanzada en la nefropatía diabética, los riñones tienen un tamaño y apariencia normales o casi normales en los estudios de imagen. La ecografía renal simple demuestra que los riñones en pacientes con insuficiencia renal avanzada por nefropatía diabética son típicamente normales en longitud y grosor parenquimatoso. Esto contrasta mucho con la mayoría de las otras enfermedades renales en las que los riñones en insuficiencia renal crónica avanzada están más o menos reducidos de tamaño con atrofia parenquimatosa (Figura 2). La ecografía renal también permite la evaluación de la ecogenicidad. El aumento de la ecogenicidad del parénquima renal es causado por infiltración inflamatoria, fibrosis avanzada y / o edema intersticial severo [14, 17]. Se observa hipoecogenicidad ecográfica cuando los túbulos contienen cantidades relativamente grandes de líquido [14]. En esta condición, incluso en presencia de fibrosis intersticial avanzada, la ecogenicidad renal puede ser normal o estar solo ligeramente aumentada. Mientras que la enfermedad renal en etapa terminal en la mayoría de las condiciones se presenta ecográficamente con riñones pequeños e hiperecogénicos, esto es diferente en la nefropatía diabética avanzada: los riñones suelen tener un tamaño normal y una ecogenicidad normal o solo moderadamente aumentada (Figura 2). Esta apariencia ecográfica inusual es causada por un mayor contenido de líquido de la nefrona además del agrandamiento de la nefrona por hipertrofia e hiperplasia celular.

Comparación del aspecto ecográfico renal de un riñón derecho de un sujeto normal (A), el riñón derecho de un paciente con nefropatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal a punto de comenzar la hemodiálisis crónica de mantenimiento (B) y el riñón derecho de un paciente con enfermedad renal en etapa terminal debido a GEFS idiopática (C).

Comparación del aspecto ecográfico renal de un riñón derecho de un sujeto normal (A), el riñón derecho de un paciente con nefropatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal a punto de comenzar la hemodiálisis crónica de mantenimiento (B) y el riñón derecho de un paciente con enfermedad renal en etapa terminal debido a GEFS idiopática (C).

El medio diabético, como hiperglucemia y niveles elevados de glucosa en el líquido intersticial. per se, causa hipertrofia y quizás hiperplasia moderada de la nefrona [21,22]. Los estudios experimentales han demostrado que este agrandamiento de la nefrona se produce poco después del inicio de la diabetes / hiperglucemia (≤ 1 semana) y es reversible mediante un estricto control glucémico [21]. Hay dos requisitos para la inducción y el mantenimiento del agrandamiento de las células tubulares, a saber, el aumento de la síntesis de proteínas celulares (superando el catabolismo de proteínas) y la reducción de la transición del ciclo celular a través de G1/S. Los modelos actuales de hipertrofia de células glucémicas se basan en la activación inducida por glucosa de la diana de mamíferos del complejo de rapamicina-1 (mTORC-1) que aumenta la actividad de traducción ribosómica y aumenta los niveles y la actividad de los inhibidores de ciclina p21 Cip1 y p27 Kip1 también aguas abajo de mTORC -1, ambos inhibidos por la terapia con rapamicina de los animales diabéticos [23]. Es uno de los enigmas fisiopatológicos que el agrandamiento celular no ocurre en otros órganos o tejidos epiteliales quizás, la diferencia es que los niveles de glucosa en el líquido tubular en la diabetes mal controlada son mucho más altos en comparación con los niveles sanguíneos y son estos niveles superglucémicos los que causan en hipertrofia de células epiteliales tubulares. El agrandamiento de la nefrona es un evento temprano en la diabetes, pero de ninguna manera explica el mantenimiento de un tamaño renal normal o supranormal en etapas posteriores de insuficiencia renal progresiva en la nefropatía diabética porque prevalecen el abandono de la nefrona y la fibrosis intersticial. Además del agrandamiento de las células tubulares, la dilatación y el aumento del contenido de líquido de los túbulos, principalmente los conductos colectores, contribuyen sustancialmente al mantenimiento del tamaño del riñón en la nefropatía diabética con insuficiencia renal crónica avanzada.

La poliuria osmótica como determinante mecanicista de la lesión túbulo-intersticial y la progresión de la insuficiencia renal en la nefropatía diabética

El síntoma clínico renal más temprano en la diabetes no tratada o mal controlada, además de la glucosuria, es, de hecho, poliuria osmótica. El término "diabetes" fue acuñado por el médico alejandrino Areteo de Capadocia del griego "διά" (a través) y "βάιηo" (pasar, caminar). El diagnóstico se basó durante muchos siglos en la observación del volumen o la velocidad del flujo de orina; el diagnóstico diferencial de la diabetes se realizó con la versión medieval del análisis de orina utilizando las papilas gustativas como 'mellitus' (latín 'mellis', miel) o 'insipidus' (latín , insípido). El grado de poliuria y, por tanto, la velocidad de flujo acelerada del líquido tubular, se define por las fuerzas osmóticas dependientes de la concentración de glucosa, especialmente en la nefrona distal.

Efecto de la poliuria osmótica sobre la presión del fluido tubular

La poliuria debida a fuerzas osmóticas cambia la reología del flujo tubular y aumenta la tasa de flujo, especialmente en la nefrona distal donde las tasas de flujo y la velocidad del flujo son fisiológicamente bajas. Hace tres décadas, Marsh y Martin examinaron los efectos de la presión tubular de la poliuria osmótica aguda mediante micropunción en hámsteres que recibían una inyección intravenosa de manitol [15]. En comparación con la línea de base, el desafío osmótico aumenta la presión del fluido tubular en todos los segmentos tubulares (Figura 3). Sin embargo, la mayor ganancia de presión ocurre en la nefrona distal, especialmente en los conductos colectores corticales, lo que sugiere que este segmento proporciona la mayor resistencia al aumento del flujo. Estos efectos de la diuresis osmótica también están bien demostrados con microscopía intravital (Figura 4). Los estudios recientes de Simeoni y colaboradores son muy ilustrativos en este contexto [24]. La Figura 4 muestra una secuencia de imágenes antes y 5, 10 y 15 minutos después de la administración de manitol a una rata [24]. Se muestra un segmento de túbulo proximal en la esquina superior izquierda de cada imagen y un túbulo distal en el centro (Figura 4). Durante el período de 15 minutos después de la provocación osmótica, el diámetro del túbulo proximal cambia poco, si es que cambia alguno (Figura 4). Por el contrario, la apertura luminal del segmento del túbulo distal aumenta al menos 3 veces (Figura 4) [24]. Esta observación ilustra muy bien el efecto del aumento osmótico del flujo de líquido en la nefrona distal. Estos hallazgos también son ilustrativos de una conformidad relativamente buena del túbulo distal, al menos de forma aguda, y la resistencia relativamente alta de los conductos colectores y, por lo tanto, confirman los datos de Marsh y Martin [15].

Comparación de las presiones de los fluidos tubulares en hámsteres antes y después de la administración de manitol para inducir la diuresis osmótica. Los datos son medios de múltiples mediciones y se obtienen de Marsh y Martin [15].

Comparación de las presiones de los fluidos tubulares en hámsteres antes y después de la administración de manitol para inducir la diuresis osmótica. Los datos son medios de múltiples mediciones y se obtienen de Marsh y Martin [15].

Secuencia microscópica intravital de túbulos antes y a los 5, 10 y 15 min después de la inducción de la diuresis forzada según lo publicado por Simeoni et al. [24]. En cada imagen, se muestra un túbulo proximal (P) en la esquina superior izquierda y un segmento de túbulo distal (D) en el centro. Obsérvese la dilatación de múltiples pliegues del túbulo distal pero no del túbulo proximal. Reproducido con permiso de Blackwell Publishing, Ltd.

Secuencia microscópica intravital de túbulos antes y a los 5, 10 y 15 minutos después de la inducción de la diuresis forzada según lo publicado por Simeoni et al. [24]. En cada imagen, se muestra un túbulo proximal (P) en la esquina superior izquierda y un segmento de túbulo distal (D) en el centro. Obsérvese la dilatación de múltiples pliegues del túbulo distal pero no del túbulo proximal. Reproducido con permiso de Blackwell Publishing, Ltd.

Las dilataciones de la nefrona distal debido al aumento de la presión son el sello distintivo de la nefropatía obstructiva aguda imitada por la ligadura ureteral en la rata. En este modelo de enfermedad renal, aumenta la presión luminal de la nefrona distal. Esto provoca dilataciones de los conductos colectores y "activación" inducida por la presión de las células epiteliales tubulares que responden con la elaboración de mediadores proinflamatorios y citocinas pro-fibrogénicas, incluido el TGFβ. Los estudios que utilizan este modelo de lesión renal han demostrado la importancia relativa de esta citocina en la fibrogénesis renal de la nefropatía obstructiva similar a la nefropatía diabética [10, 16]. De hecho, también existen varias similitudes estructurales entre la nefropatía diabética obstructiva y la nefropatía diabética experimental temprana (Figura 5).

Comparación del aspecto histológico de los túbulos en el riñón obstruido 7 días después de la ligadura ureteral unilateral en una rata (nefropatía obstructiva) (A) con la aparición de túbulos en una rata diabética a las 30 semanas después de la inducción de la diabetes con estreptozotocina (B). Tenga en cuenta que los conductos colectores se dilatan a grados comparables en ambas condiciones.

Comparación del aspecto histológico de los túbulos en el riñón obstruido 7 días después de la ligadura ureteral unilateral en una rata (nefropatía obstructiva) (A) con la aparición de túbulos en una rata diabética a las 30 semanas después de la inducción de la diabetes con estreptozotocina (B). Tenga en cuenta que los conductos colectores se dilatan a grados comparables en ambas condiciones.

La poliuria inducida por hiperglucemia con aumento de la presión del líquido tubular en la nefrona distal, especialmente en los conductos colectores, es obviamente la causa de las dilataciones tubulares que se observan en modelos de diabetes mellitus en roedores. La Figura 6 representa una colección de imágenes inmunohistológicas de este laboratorio obtenidas de ratas con diabetes mellitus inducida por estreptozotocina con niveles de glucosa en plasma entre 300 y 400 mg / dl. La diuresis diaria en estos animales diabéticos osciló entre 25 y 60 ml / día (en comparación con ~ 8 ml / día en los controles normoglucémicos normales). El volumen de orina diario en peso corresponde hasta al 20% del peso corporal de las ratas diabéticas. Dado que la diuresis osmótica induce un aumento de la presión del líquido tubular en los túbulos colectores, no es sorprendente que en ratas hiperglucémicas, los túbulos colectores estén dilatados (Figura 6B, C, D, F y G) y el número de túbulos dilatados aumente con el tiempo de hiperglucemia ( Figura 6D). Es muy notable que las células de estos túbulos dilatados y no de otros túbulos no dilatados (proximales) expresen las citocinas que se ha demostrado que desempeñan funciones importantes en la fibrogénesis intersticial renal. Los ejemplos que se muestran en la Figura 6 incluyen TGFβ (Figura 6C) y CTGF (Figura 6B) así como αSMA (Figura 6D) (que puede sugerir una ganancia de un fenotipo parcialmente miofibroblasto) y VEGF (Figura 6F). Estos conductos colectores dilatados no son atróficos si los hay, puede haber algún grado de hiperplasia que recuerde a la cistogénesis (Figura 6G). Estas observaciones de que las moléculas consideradas patogénicas en la nefropatía túbulo-intersticial diabética se expresan de forma preferente o exclusiva en segmentos dilatados de la nefrona distal no solo se han realizado en este laboratorio sino que, de hecho, se muestran en numerosas publicaciones desde hace décadas. Por ejemplo, Chow et al. describieron que los ratones db / db tienen una mayor expresión tubular de las quimiocinas MCP-1, MIF y M-CSF, y las imágenes adjuntas muestran una expresión de estos reguladores inflamatorios exclusivamente en segmentos de nefrona distales dilatados (conductos colectores) [5]. La literatura está repleta de hallazgos similares que demuestran que la expresión tubular de moléculas proinflamatorias y pro-fibrogénicas en la nefropatía diabética experimental temprana ocurre principalmente en los túbulos dilatados de la nefrona distal y solo se pueden citar algunos ejemplos en esta revisión [4, 12]. . En la mayoría de estas publicaciones los autores no señalan que la expresión de moléculas de interés se limite a los segmentos de nefrona distales dilatados y prácticamente nunca se discute esta observación en un contexto mecanicista. Este hallazgo no se limita a modelos experimentales de diabetes en roedores, sino que también se observa en vivo en la enfermedad renal diabética humana (Figura 7) [11]. Por tanto, al menos en las primeras etapas de la nefropatía diabética, la expresión de moléculas reguladoras patógenas se produce principalmente en los segmentos de nefrona que han sufrido dilatación mecánica debido al aumento de la presión del líquido probablemente causado por un aumento osmótico del flujo de líquido tubular.

Aspecto de los túbulos corticales en una sección de riñón inmunoteñida con anti-αSMA en una rata normal (A), una sección teñida con anti-CTGF en una rata diabética a las 15 semanas (B), una sección de una rata diabética a las 30 semanas teñida con anti-TGFβ (C) y una sección de una rata diabética (30 semanas) teñida con anti-αSMA (D). Secciones teñidas con fluorescencia anti-VEGF de un (MI) y un ratón diabético (16 semanas) (F) también se muestran. Todas las secciones de animales diabéticos muestran dilataciones tubulares sustanciales de los conductos colectores en etapas anteriores y algunos segmentos de nefrona adicionales (D) en etapas posteriores (30 semanas de diabetes). Tenga en cuenta que las diversas inmunotinciones muestran un aumento de expresión principal o exclusivamente en secciones tubulares dilatadas. En (GRAMO) Se muestra una vista a gran aumento de un conducto colector dilatado de una rata diabética que indica un número normal o incluso aumentado de células.

Aspecto de los túbulos corticales en una sección de riñón inmunoteñida con anti-αSMA en una rata normal (A), una sección teñida con anti-CTGF en una rata diabética a las 15 semanas (B), una sección de una rata diabética a las 30 semanas teñida con anti-TGFβ (C) y una sección de una rata diabética (30 semanas) teñida con anti-αSMA (D). Secciones teñidas con fluorescencia anti-VEGF de un (MI) y un ratón diabético (16 semanas) (F) también se muestran. Todas las secciones de animales diabéticos muestran dilataciones tubulares sustanciales de los conductos colectores en etapas anteriores y algunos segmentos de nefrona adicionales (D) en etapas posteriores (30 semanas de diabetes). Tenga en cuenta que las diversas inmunotinciones muestran un aumento de expresión principal o exclusivamente en secciones tubulares dilatadas. En (GRAMO) Se muestra una vista a gran aumento de un conducto colector dilatado de una rata diabética que indica un número normal o incluso aumentado de células.

Corte inmunohistológico de un riñón de un sujeto diabético teñido con anti-CTGF. Las flechas indican células tubulares CTGF + que se ven exclusivamente en túbulos dilatados. Reproducido de [11] con autorización de Oxford University Press.

Corte inmunohistológico de un riñón de un sujeto diabético teñido con anti-CTGF. Las flechas indican células tubulares CTGF + que se ven exclusivamente en túbulos dilatados. Reproducido de [11] con autorización de Oxford University Press.

Si el aumento del flujo de líquido de la nefrona distal causa dilatación de los conductos colectores, cabría esperar que los estados poliúricos no osmóticos también estén asociados con este hallazgo histológico. Las únicas otras enfermedades que entran en esta categoría son causadas por diuresis de agua no osmolar, como la polidipsia psicógena y la diabetes insípida. Existe una literatura muy limitada sobre las consecuencias renales estructurales de estos estados de diuresis acuosa. Sin embargo, los conductos colectores dilatados también se observan en estas condiciones en humanos [18]. También se observan dilataciones de los segmentos distales de la nefrona, principalmente de los conductos colectores, en la diabetes insípida nefrogénica inducida por litio en la rata [6].

Hay pocos estudios experimentales sobre los efectos de las fuerzas mecánicas, especialmente la presión hidrodinámica elevada sobre la biología de las células tubulares. Recientemente, ha surgido alguna evidencia de que el aumento de la presión altera algunos aspectos del programa de expresión génica en consonancia con un cambio proinflamatorio y profibrogénico en el fenotipo de las células tubulares. Broadbelt et al. Recientemente se demostró que la exposición de células tubulares cultivadas a presión estática aumenta la expresión de iNOS y guanilato ciclasa soluble [2]. Los aumentos y cambios especialmente rápidos en el flujo del conducto colector cortical que provocan el estiramiento celular y la dilatación del conducto colector se asocian con un aumento del Ca 2+ intracelular tanto en las células principales como en las intercaladas, lo que indica que la fuerza mecánica del estiramiento se traduce en una señal intracelular. Las observaciones citadas anteriormente en esta narrativa de que la presión y la dilatación por estiramiento en la diuresis osmótica son mayores en la nefrona distal, principalmente el conducto colector, pueden explicar la observación de que estas porciones dilatadas de la nefrona en la diabetes experimental expresan niveles aumentados de proteínas reguladoras de la fibrosis. en lugar de otras porciones de la nefrona que están expuestas al mismo nivel de glucemia ambiental y proteínas glucosiladas.

Velocidad de flujo tubular y esfuerzo cortante

Además de la dilatación y el estiramiento de la nefrona distal y la presión luminal elevada, las células tubulares también están expuestas a una segunda fuerza física que resulta del aumento del flujo de nefrona en la poliuria osmótica de la diabetes, a saber, el esfuerzo cortante. Existe una gran cantidad de literatura sobre los efectos del esfuerzo cortante en la vasculatura y en las células endoteliales que demuestran efectos importantes sobre el citoesqueleto, las señales celulares y la expresión génica, pero se sabe poco sobre los efectos de esta fuerza mecánica en las células tubulares. Sin embargo, hay evidencia de observaciones experimentales recientes de que las células tubulares en vivo y in vitro reconocer y responder a la velocidad del flujo del fluido y el esfuerzo cortante asociado. En los túbulos proximales, las microvellosidades del borde en cepillo tienen una función mecanosensorial y el par dinámico de fluidos se traduce en modulaciones de la absorción de Na + [7]. Es de destacar que en la diabetes experimental en ratas, la altura de las microvellosidades tubulares proximales se reduce significativamente, quizás en respuesta a la exposición constante a un aumento de las tasas de flujo de líquido tubular [25]. En células tubulares cultivadas, la exposición transitoria al esfuerzo cortante en la membrana apical induce una reordenación sustancial del citoesqueleto de actina. En este experimento, el estrés por cizallamiento también se asocia con un aumento del factor de transcripción que se une al elemento de respuesta al estrés por cizallamiento (SSRE), lo que sugiere cambios en la regulación de la expresión génica que pueden no ser diferentes a los que ocurren en las células endoteliales desafiadas por el estrés por cizallamiento [8]. . Los SSRE con la secuencia palindrómica general GAGACC se encuentran en muchos factores de transcripción como NFκB, AP1, SP1, Oct1 y Egr1 / Sp1 y el estrés de cizallamiento regula al alza la actividad transcripcional de estos (y otros) factores [9]. En las células del conducto colector, el aumento de la tensión de cizallamiento aumenta la liberación de óxido nítrico, lo que sugiere la activación de una o más isoformas NOS [3]. La microperfusión o superfusión de los conductos colectores corticales inducen aumentos rápidos de la concentración de Ca 2+ intracelular tanto en las células principales como en las intercaladas [13, 27]. Hay pruebas de que el cilio primario apical es un sensor de flujo / esfuerzo cortante y el aumento de la flexión activa la entrada de Ca 2+ a través del canal de policistina-2 Ca [19,20]. Sin embargo, las respuestas celulares al flujo y al esfuerzo cortante pueden no ser detectadas únicamente por el cilio, como lo indica el hecho de que las células intercaladas que no muestran cilios también responden al esfuerzo cortante con un aumento del Ca 2+ intracelular [13].

En general, los hallazgos experimentales que muestran que las fuerzas mecánicas (presión luminal y esfuerzo cortante) causan alteraciones en el fenotipo de las células tubulares y su programa de expresión génica es altamente compatible con en vivo Las observaciones que aumentan la expresión de reguladores proinflamatorios y pro-fibrogénicos ocurren en segmentos de nefrona distales dilatados en la nefropatía diabética.

En resumen, en la presente narrativa revisamos la evidencia observacional que respalda un papel importante de la presión del líquido tubular y la dinámica del flujo como causa adicional de lesión temprana de las células tubulares en la nefropatía intersticial renal diabética. El aumento de la presión tubular y el esfuerzo cortante se producen especialmente en la nefrona distal (conductos colectores) como resultado de la poliuria osmótica hiperglucémica debida a una diabetes mal controlada. La evidencia sugiere que estas fuerzas mecánicas son mecanismos importantes pero pasados ​​por alto que contribuyen a la inducción y progresión de la fibrogénesis túbulo-intersticial en la nefropatía diabética.

Esta revisión fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (DK-63360) y la Juvenile Diabetes Research Foundation (1-2004-78).


Conclusión

Los efectos secundarios y las posibles toxicidades subyacen al menos en parte a la disminución de la utilización del litio durante la última década o más. Varios de estos efectos secundarios (poliuria, sed, náuseas, temblores, efectos secundarios sexuales) suelen ser leves o no son peores que molestos. Otros, como el aumento de peso y el embotamiento / deterioro cognitivo, son más angustiantes para los pacientes y pueden estar más asociados con la falta de cumplimiento. Sin embargo, cabe señalar que en los estudios de comparación directa, las tasas de abandono debidas a otras causas distintas de la recaída no difieren entre el litio y los comparadores anticonvulsivos (Severus et al. 2014). Varias estrategias básicas inespecíficas, resumidas en la Tabla 1, pueden ser suficientes para controlar estos efectos secundarios. En otras circunstancias, se pueden implementar remedios específicos, resumidos en la Tabla 2, para disminuir la angustia de los pacientes y mejorar la probabilidad de adherencia al tratamiento.

En la mayoría de los casos, la toxicidad por litio se puede prevenir. La educación y el seguimiento adecuados ciertamente reducirán el número de episodios tóxicos en los pacientes tratados con litio.

La toxicidad potencial de órganos requiere más vigilancia debido a la necesidad de monitoreo de laboratorio de TSH, creatinina sérica y eGFR y niveles de calcio y la consecuencia potencial de estas toxicidades cuando surjan. Con un control adecuado, estas preocupaciones se pueden manejar fácilmente en la gran mayoría de los pacientes tratados con litio. El pequeño pero medible aumento del riesgo de ESRD en pacientes tratados con litio no se puede prevenir por completo, pero con el uso de niveles terapéuticos más bajos de litio, la monitorización de la TFGe y la interrupción juiciosa del litio cuando sea necesario, este riesgo puede minimizarse y los pacientes pueden tratarse de manera más eficaz.


Toxicidad por litio

Las concentraciones tóxicas para el litio (& ge1.5 mEq / L) están cerca del rango terapéutico (0.8 a 1.2 mEq / L). Algunos pacientes anormalmente sensibles al litio pueden presentar signos tóxicos a concentraciones séricas que se consideran dentro del rango terapéutico [consulte el recuadro de advertencia, dosis y administración (2.3)]. El litio puede tardar hasta 24 horas en distribuirse en el tejido cerebral, por lo que la aparición de síntomas de toxicidad aguda puede retrasarse.

Los signos neurológicos de toxicidad por litio varían desde reacciones adversas neurológicas leves como temblor fino, aturdimiento, falta de coordinación y debilidad hasta manifestaciones moderadas como mareo, apatía, somnolencia, hiperreflexia, espasmos musculares, ataxia, visión borrosa, tinnitus y dificultad para hablar y manifestaciones graves como clonus, confusión, convulsiones, coma y muerte. En casos raros, las secuelas neurológicas pueden persistir a pesar de suspender el tratamiento con litio y pueden estar asociadas con atrofia cerebelosa. Las manifestaciones cardíacas involucran cambios electrocardiográficos, como intervalo QT prolongado, cambios en las ondas ST y T y miocarditis. Las manifestaciones renales incluyen defecto de concentración de orina, diabetes insípida nefrogénica e insuficiencia renal. Las manifestaciones respiratorias incluyen disnea, neumonía por aspiración e insuficiencia respiratoria. Las manifestaciones gastrointestinales incluyen náuseas, vómitos, diarrea e hinchazón. No se conoce un antídoto específico para la intoxicación por litio [consulte Sobredosis (10)].

El riesgo de toxicidad por litio aumenta por:

& toro Inicio reciente de enfermedad febril concurrente & toro Administración concomitante de fármacos que aumentan las concentraciones séricas de litio por interacciones farmacocinéticas o fármacos que afectan la función renal [consulte Interacciones farmacológicas (7)]. y toro Ingestión aguda y toro Deterioro de la función renal y toro Agotamiento de volumen o deshidratación y toro Enfermedad cardiovascular significativa y toro Cambios en las concentraciones de electrolitos (especialmente sodio y potasio)

Vigile los signos y síntomas de toxicidad por litio. Si se presentan síntomas, disminuya la dosis o suspenda el tratamiento con litio.

Poliuria inducida por litio

El tratamiento crónico con litio puede estar asociado con una disminución de la capacidad de concentración renal, presentándose ocasionalmente como diabetes insípida nefrogénica, con poliuria y polidipsia. El defecto de concentración y el efecto natriurético característicos de esta afección pueden desarrollarse semanas después del inicio del litio. El litio también puede causar acidosis tubular renal, lo que resulta en acidosis metabólica hiperclorémica. Estos pacientes deben ser tratados con cuidado para evitar la deshidratación con la consiguiente retención de litio y toxicidad. Esta afección generalmente es reversible cuando se suspende el litio, aunque para los pacientes tratados con litio a largo plazo, la diabetes insípida nefrogénica puede ser solo parcialmente reversible al suspender el litio. La amilorida puede considerarse un agente terapéutico para la diabetes insípida nefrogénica inducida por litio.

Hiponatremia

El litio puede causar hiponatremia al disminuir la reabsorción de sodio por los túbulos renales, lo que conduce a la depleción de sodio. Por lo tanto, es fundamental que los pacientes que reciben tratamiento con litio mantengan una dieta normal, incluida la sal, y una ingesta adecuada de líquidos (2500 a 3000 ml) al menos durante el período de estabilización inicial. También se ha informado que se produce una disminución de la tolerancia al litio por sudoración prolongada o diarrea y, si esto ocurre, se deben administrar líquidos y sal suplementarios bajo supervisión médica cuidadosa y se debe reducir o suspender la ingesta de litio hasta que se resuelva la afección. Además, la infección concomitante con temperaturas elevadas también puede requerir una reducción temporal o el cese de la medicación.

Los síntomas también son más graves con hiponatremia de inicio más rápido. La hiponatremia leve (es decir, Na sérico & gt 120 mEq / L) puede ser asintomática. Por debajo de este umbral, suelen estar presentes signos clínicos, que consisten principalmente en cambios en el estado mental, como alteración de la personalidad, letargo y confusión. Para la hiponatremia más grave (Na sérico & lt 115 mEq / L), puede producirse estupor, hiperexcitabilidad neuromuscular, hiperreflexia, convulsiones, coma y muerte. Durante el tratamiento de la hiponatremia, el sodio sérico no debe elevarse más de 10 a 12 mEq / L en 24 horas o 18 mEq / L en 48 horas. En el caso de hiponatremia severa donde se presentan síntomas neurológicos severos, puede ser necesaria una velocidad de infusión más rápida para corregir la concentración sérica de sodio. Los pacientes tratados rápidamente o con sodio sérico & lt120mEq / L tienen mayor riesgo de desarrollar síndrome de desmielinización osmótica (antes llamado mielinólisis central pontina). La ocurrencia es más común entre pacientes con alcoholismo, desnutrición u otra enfermedad crónica debilitante. Los signos comunes incluyen parálisis flácida, disartria. En casos graves con lesiones extendidas, los pacientes pueden desarrollar un síndrome de enclaustramiento (parálisis motora generalizada). El daño a menudo es permanente. Si comienzan a desarrollarse síntomas neurológicos durante el tratamiento de la hiponatremia, debe suspenderse la corrección de sodio sérico para mitigar el desarrollo de daño neurológico permanente.

Enfermedad renal crónica inducida por litio

La forma predominante de enfermedad renal crónica asociada con el tratamiento con litio a largo plazo es una nefropatía tubulointersticial crónica (CTIN). Los hallazgos de la biopsia en pacientes con CTIN inducida por litio incluyen atrofia tubular, fibrosis intersticial, glomérulos escleróticos, dilatación tubular y atrofia de nefronas con formación de quistes. No se ha establecido la relación entre la función renal y los cambios morfológicos y su asociación con el tratamiento con litio. Los pacientes con CTIN pueden presentar proteinuria nefrótica (& gt3g / dL), empeoramiento de la insuficiencia renal y / o diabetes insípida nefrógena. También se han notificado casos posteriores a la comercialización compatibles con síndrome nefrótico en pacientes con o sin CTIN. Los hallazgos de la biopsia en pacientes con síndrome nefrótico incluyen enfermedad de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La interrupción del litio en pacientes con síndrome nefrótico ha resultado en la remisión del síndrome nefrótico.

Se debe evaluar la función renal antes y durante el tratamiento con litio. Se pueden usar análisis de orina de rutina y otras pruebas para evaluar la función tubular (p. Ej., Gravedad específica u osmolalidad de la orina después de un período de privación de agua, o volumen de orina de 24 horas) y la función glomerular (p. Ej., Creatinina sérica, aclaramiento de creatinina o proteinuria). Durante el tratamiento con litio, los cambios progresivos o repentinos en la función renal, incluso dentro del rango normal, indican la necesidad de reevaluar el tratamiento.

Síndrome encefalopático

Un síndrome encefalopático, caracterizado por debilidad, letargo, fiebre, temblor y confusión, síntomas extrapiramidales, leucocitosis, enzimas séricas elevadas, BUN y glucosa en sangre en ayunas, ha ocurrido en pacientes tratados con litio y un antipsicótico. En algunos casos, el síndrome fue seguido de daño cerebral irreversible. Debido a una posible relación causal entre estos eventos y la administración concomitante de litio y antipsicóticos, los pacientes que reciben dicho tratamiento combinado deben ser monitoreados de cerca para detectar evidencia temprana de toxicidad neurológica y suspender el tratamiento de inmediato si aparecen tales signos. Este síndrome encefalopático puede ser similar o igual al síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Síndrome serotoninérgico

El litio puede precipitar el síndrome de la serotonina, una afección potencialmente mortal. El riesgo aumenta con el uso concomitante de otros fármacos serotoninérgicos (incluidos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, tramadol, triptófano, buspirona y hierba de San Juan) y con fármacos que alteran el metabolismo de serotonina, es decir, IMAO [consulte Interacciones farmacológicas (7.1)].

Los signos y síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., Agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autonómica (p. Ej., Taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, rubor, hipertermia), síntomas neuromusculares (p. Ej., Temblor, rigidez, mioclonías, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones y síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea).

Controle a todos los pacientes que toman litio para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico. Suspenda el tratamiento con litio y cualquier agente serotoninérgico concomitante inmediatamente si se presentan los síntomas anteriores e inicie un tratamiento sintomático de apoyo. Si el uso concomitante de litio con otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente justificado, informar a los pacientes del aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico y vigilar los síntomas.

Hipotiroidismo o hipertiroidismo

El litio se concentra en la tiroides y puede inhibir la síntesis y liberación de la tiroides, lo que puede provocar hipotiroidismo. Cuando existe hipotiroidismo, la monitorización cuidadosa de la función tiroidea durante la estabilización y el mantenimiento del litio permite corregir los parámetros tiroideos cambiantes, si los hay. Cuando se produce hipotiroidismo durante la estabilización y el mantenimiento del litio, se puede utilizar un tratamiento complementario de la tiroides. Paradójicamente, se han informado algunos casos de hipertiroidismo, incluida la enfermedad de Grave & rsquos, el bocio multinodular tóxico y la tiroiditis silenciosa.

Controle la función tiroidea antes del inicio del tratamiento, a los tres meses y cada seis a doce meses mientras el tratamiento está en curso. Si las pruebas de tiroides en suero justifican alguna preocupación, la monitorización debe realizarse con mayor frecuencia.

Hipercalcemia e hiperparatiroidismo

El tratamiento a largo plazo con litio se asocia con hiperparatiroidismo e hipercalcemia persistentes.Cuando hay manifestaciones clínicas de hipercalcemia, puede ser necesario retirar el litio y cambiar a otro estabilizador del estado de ánimo. Es posible que la hipercalcemia no se resuelva al suspender el litio y puede requerir una intervención quirúrgica. Los casos de hiperparatiroidismo inducido por litio son más a menudo multiglandulares en comparación con los casos estándar. La hipercalcemia falsa debida a la depleción del volumen plasmático resultante de la diabetes insípida nefrogénica debe excluirse en individuos con calcio sérico levemente elevado. Controle las concentraciones séricas de calcio con regularidad.

Desenmascaramiento del síndrome de Brugada

Ha habido informes posteriores a la comercialización de una posible asociación entre el tratamiento con litio y el desenmascaramiento del síndrome de Brugada. El síndrome de Brugada es un trastorno caracterizado por hallazgos electrocardiográficos (ECG) anormales y riesgo de muerte súbita. Se debe evitar el litio en pacientes con síndrome de Brugada o en los que se sospecha que tienen síndrome de Brugada. Se recomienda la consulta con un cardiólogo si: (1) se está considerando el tratamiento con litio para pacientes con sospecha de síndrome de Brugada o pacientes que tienen factores de riesgo para el síndrome de Brugada, por ejemplo, síncope inexplicable, antecedentes familiares del síndrome de Brugada o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 45 años, (2) pacientes que desarrollan síncope o palpitaciones inexplicables después de comenzar el tratamiento con litio.

Pseudotumor Cerebri

Se han notificado casos de pseudotumor cerebral (aumento de la presión intracraneal y edema de papila) con el uso de litio. Si no se detecta, esta condición puede resultar en agrandamiento del punto ciego, constricción de los campos visuales y eventual ceguera debido a atrofia óptica. Considere suspender el litio si ocurre este síndrome.


Prescripción y seguimiento de litio en la práctica clínica & # 8211 Una guía práctica

Se informaron cambios importantes con las opciones de prescripción de medicamentos durante el período de 2000 a 2011 con antiepilépticos y se prescribieron antipsicóticos atípicos sustancialmente más que el litio, a pesar de que el litio tiene una base de evidencia sustancial como estabilizador del estado de ánimo con eficacia probada en la manía aguda, profilaxis a largo plazo de trastorno bipolar y en menor medida en los trastornos depresivos.

Los nuevos datos indican la importancia de la profilaxis a largo plazo después de un primer episodio maníaco para disminuir la recurrencia del episodio, permitir que la cognición se recupere a la normalidad y prevenir varios aspectos de la progresión de la enfermedad. Dado el curso altamente recurrente y progresivo del trastorno bipolar, a veces incluso frente al tratamiento convencional, el papel y el uso mejorado del litio merecen una reconsideración.

Cubrimos el efecto neuroprotector del litio y un resumen de su mecanismo de acción en un artículo anterior.

Otro artículo proporciona una sinopsis más completa del mecanismo de acción de Lithium & # 8217s junto con una guía visual.

En este artículo, nos centramos en los aspectos prácticos de la prescripción de litio en la práctica clínica.

PERFIL CLÍNICO DEL LITIO

Manía aguda:

Varios ensayos clínicos han demostrado que la monoterapia con litio es significativamente mejor que el valproato, la olanzapina o la risperidona. [2]

Sin embargo, la respuesta a la monoterapia con litio es más prolongada que la mayoría de los antipsicóticos atípicos (6 a 10 días) y, por lo tanto, el litio a menudo se administra en combinación con un antipsicótico para un alivio de los síntomas más rápido. [2]

Depresión bipolar aguda:

El litio se basa en la evidencia en el tratamiento de la depresión bipolar aguda, sin embargo, la base de la evidencia es menos impresionante que la de Mania.

No obstante, se incluye como una opción en las guías recientes de la RANZCP para el tratamiento de la depresión bipolar aguda. [3]

La escasez de una base de evidencia sólida puede deberse a que el efecto antidepresivo del litio puede demorar de 6 a 8 semanas, lo que los pacientes pueden percibir como una falta de eficacia, lo que da como resultado altas tasas de abandono que pueden sesgar los resultados del ensayo.

Profilaxis y mantenimiento:

La monoterapia con litio es eficaz contra las conductas maníacas, depresivas, de recaída mixta y suicidas. También tiene mejor evidencia para la prevención de nuevos episodios que otros agentes y tiene una base de evidencia más sustancial que documenta los riesgos de la exposición prolongada. [4]

La eficacia del litio en el mundo real se demostró en el estudio BALANCE (trastorno afectivo bipolar: evaluación de litio / anticonvulsivos). [5]

Más recientemente, el estudio de efectividad en el mundo real en una cohorte finlandesa de 18018 pacientes encontró que el uso de litio se asoció con el menor riesgo de rehospitalización debido a una enfermedad mental o física en comparación con los antipsicóticos u otros estabilizadores del estado de ánimo. [6]

Ciclos rápidos y estados mixtos

El litio es menos eficaz en ciclos rápidos y estados mixtos, aunque disminuye la gravedad de los síntomas y reduce la morbilidad.

Por lo tanto, se recomienda la terapia con litio en ciclos rápidos como terapia combinada con otros psicotrópicos.

Propiedades anti suicidas:

Los pacientes que cumplen con el litio muestran una reducción en el comportamiento suicida incluso en ausencia de estabilización del estado de ánimo, probablemente a través de la reducción de la agresión y la impulsividad.

Las dos revisiones de Cipriani et al., Destacan abrumadoramente el efecto anti-suicida del litio, que mostró una reducción del riesgo del 60% para el suicidio y del 70% para las autolesiones. [7]

ABSORCIÓN Y BIO DISPONIBILIDAD DE LITIO

Después de una sola dosis, el cuerpo distribuye litio por la mayoría de los tejidos y líquidos del cuerpo.

Además del suero y el cerebro, el litio se encuentra en los huesos, la tiroides y los glóbulos rojos.

Además, la espectroscopia de resonancia magnética muestra que las concentraciones de litio en el cerebro son aproximadamente la mitad de las que se encuentran en el suero (relación 0,5: 1 de las concentraciones de litio en el cerebro: suero). El litio alcanza su punto máximo en el cerebro aproximadamente 24 horas después de la ingestión. [8]

El litio se excreta exclusivamente a través de los riñones sin sufrir ningún en vivo transformaciones metabólicas. Aproximadamente, el 80% del litio administrado se reabsorbe por difusión pasiva en los tubos proximales, aunque existe una alta variabilidad interindividual.

La vida media del litio es de 18 a 36 horas.

La absorción y biodisponibilidad del litio difiere según las diversas formulaciones disponibles.

El litio se administra como una sal en forma de carbonato de litio, citrato de litio, cloruro de litio o sulfato de litio.

El litio está disponible en Australia como:

  • Cápsulas de carbonato de litio de liberación inmediata - Comprimidos de 250 mg. La concentración máxima se alcanza de 1 a 3 horas con una biodisponibilidad del 95% al ​​100%.
  • Carbonato de litio de liberación prolongada - Comprimidos de 450 mg. La concentración máxima se alcanza en 3 a 6 horas con una biodisponibilidad del 60% al 90%.

La solución oral de citrato de litio también está disponible en otros países.

DOSIFICACIÓN DE LITIO

Debido al retraso (7-10 días) en el efecto antimaníaco del litio, generalmente se combina con un antipsicótico en el tratamiento de la manía que proporciona un alivio de los síntomas más agudos.

El litio se puede recetar como una dosis única o en un programa de dosis múltiples. Un régimen de dosis única se puede asociar con picos más altos en los niveles de litio en plasma (asociados con efectos secundarios) y valles más profundos (mayor probabilidad de síntomas de irrupción).

Después del inicio, los niveles de litio deben controlarse después de 7 días, luego 7 días después de cada cambio de dosis hasta alcanzar el nivel deseado. [Las pautas de prescripción de Maudsley en psiquiatría, 12ª edición] (Consulte los niveles a continuación)

En los ancianos o en pacientes con insuficiencia renal, el tiempo hasta el estado estable aumenta, lo que implica que el nivel de litio también debe medirse después de 10 a 12 días.

Ventajas de la pauta posológica única:

  • Dado que el litio tiene una vida media más prolongada en los tejidos neurales, la dosis una vez al día puede ser suficiente para mantener una concentración de litio cerebral eficaz para la profilaxis.
  • Un esquema de dosificación único causa menos poliuria y disminuye las posibilidades de daño renal permanente.
  • Dado que el aclaramiento de litio es menor durante la noche, una sola dosis diaria se puede reducir en un 25%, lo que reduce la probabilidad de efectos secundarios que, a su vez, pueden mejorar el cumplimiento.
NIVELES DE LITIO - COLECCIÓN DE MUESTRAS

La eficacia del litio se correlaciona con los niveles séricos de litio (niveles mínimos). (Te veo despues).

Los niveles mínimos se miden mejor cuando se prueban justo antes de la siguiente dosis.

El consenso de la Sociedad Internacional de Trastorno Bipolar (ISBD) y el Grupo de Estudio Internacional sobre Litio (IGSLI): [Nolen W et al., 2019]

Dosificación dos veces al día:

  • El muestreo debe realizarse por la mañana, 12 ± 1 h después de la ingesta de la (última) dosis de la noche y antes de la dosis de la mañana.

Dosificación una vez al día por la noche:

Sin embargo, un estudio transversal sugirió que en pacientes con una dosis una vez al día, una posdosis de 24 horas puede ofrecer un nivel mínimo más preciso y puede prevenir la infradosificación. [Reddy S & amp Reddy S, 2014]

El estudio mostró que la medición de los niveles de litio en suero a las 12 horas en el caso de la dosificación de OD dio un valor 1,3 veces mayor que el valor mínimo real.

Por tanto, en un paciente que toma una dosis nocturna una vez al día, para evitar los inconvenientes de un análisis de sangre vespertino, puede obtenerse una muestra de 12 horas y luego ajustarse en 1,3 para calcular un nivel mínimo real a las 24 horas.

REQUISITOS ESPECIALES DE DOSIFICACIÓN

Las propiedades de dosificación del litio pueden variar en situaciones especiales debido a su potencial de toxicidad:

El litio en el embarazo debe usarse solo después de un cuidadoso análisis de riesgo-beneficio.

El litio puede atravesar la placenta y puede aumentar el riesgo de anomalía de Ebstein & # 8217 con la exposición en el primer trimestre (riesgo del 4 al 12%).

Puntos clave sobre el litio en el embarazo: [Fornaro M et al., 2019]

  • El litio prescrito durante el embarazo se asoció con mayores probabilidades de cualquier anomalía congénita (NNH -33 Odds ratio 1.810).
  • Probabilidades de una anomalía cardíaca (NNH -71 Odds ratio & # 8211 1.86).
  • La exposición al litio durante el primer trimestre se asoció con mayores probabilidades de aborto espontáneo (NNH -15 Odds ratio 3.77).

Al comparar los embarazos expuestos al litio con los no expuestos, se mantuvo la importancia para cualquier malformación (exposición durante cualquier período de embarazo o el primer trimestre) y malformaciones cardíacas (exposición durante el primer trimestre), pero no para el aborto espontáneo (exposición durante el primer trimestre) y malformaciones cardíacas (exposición durante cualquier período de embarazo). [Fornaro M et al., 2019]

  • El litio fue más eficaz que ningún litio para prevenir la recaída posparto (Odds ratio NNT -3 & # 8211 0,16).
  • La síntesis cualitativa mostró que las madres con niveles séricos de litio & lt0,64 mEq / L y dosis & lt600 mg / día tenían recién nacidos más reactivos sin un mayor riesgo de malformaciones cardíacas.

El riesgo asociado con la exposición al litio en cualquier momento durante el embarazo es bajo y el riesgo es mayor para la exposición en el primer trimestre o en dosis más altas. Idealmente, el embarazo debe planificarse durante la remisión del trastorno bipolar y el litio prescrito dentro del rango terapéutico más bajo durante todo el embarazo, particularmente durante el primer trimestre y los días inmediatamente anteriores al parto, equilibrando el perfil de seguridad y eficacia para la paciente individual. [Fornaro M et al., 2019]

Durante el tercer trimestre, el aclaramiento de litio aumenta hasta en un 50% debido al aumento de la tasa de filtración glomerular, lo que puede provocar la recurrencia de los síntomas maníacos.

Las mujeres embarazadas deben reducir la dosis de litio 1-2 días antes del parto para evitar la toxicidad por litio después del parto, ya que el volumen de sangre materna y la tasa de filtración renal vuelven rápidamente a la normalidad. [8]

Después del parto, las madres deben reiniciar el tratamiento inmediatamente ya que el riesgo de recaída es alto. (80% de riesgo de recaída)

El litio se excreta en la leche materna y los niveles en los bebés pueden ser del 30 al 50% de los de la madre. Por lo tanto, el lactante debe ser monitoreado para detectar signos de toxicidad si la madre continúa amamantando.

Edad avanzada:

Los cambios físicos y psiquiátricos comórbidos en los ancianos pueden aumentar el riesgo de eventos adversos.

Se recomienda utilizar una dosis inicial más baja (reducción de la dosis del 25-35%) y una titulación de la dosis más lenta.

Esto se debe principalmente a la función renal reducida junto con la retención deficiente de agua, lo que resulta en una menor excreción de litio y una distribución más pobre del litio a través del cuerpo. [9]

Enfermedad renal:

La insuficiencia renal y el síndrome nefrítico son una contraindicación relativa y la semivida de eliminación notificada en pacientes con enfermedad renal aumenta de 24 horas a 40 a 50 horas. [8]

Se recomienda que la función renal de los pacientes sea monitoreada de cerca durante la terapia con litio.

El aclaramiento de litio es significativamente mayor para los pacientes obesos que para los no obesos. Se demostró que esto se correlaciona bien con el nivel de masa libre de grasa en lugar del peso corporal total.

Por lo tanto, se recomienda que el tratamiento comience con dosis iniciales más pequeñas de litio, que están estrechamente relacionadas con el peso corporal ideal del paciente, y luego administrar dosis mayores basadas en el peso corporal real del paciente. [10]

EFECTOS SECUNDARIOS DEL LITIO

Al evaluar las reacciones adversas al litio, siempre deben tenerse en cuenta los siguientes tres factores:

  1. Atribución errónea de los síntomas psiquiátricos por los efectos secundarios relacionados con las drogas
  2. Efecto del estado de ánimo depresivo que aumenta el análisis subjetivo de los efectos secundarios
  3. El efecto aditivo de múltiples farmacoterapias sobre las tasas de efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes de la toxicidad por litio incluyen:

Efectos secundarios gastrointestinales:

Por lo general, las náuseas, los vómitos, la indigestión, la diarrea y los calambres abdominales son relativamente comunes, particularmente en las etapas iniciales de la terapia.

La administración de litio después de las comidas, el uso de un régimen de múltiples dosis diarias o el uso de formulaciones de liberación sostenida pueden reducir las náuseas.

Efectos secundarios neurológicos:

Los temblores finos (que son distintos de los temblores relacionados con la EP) y la alteración del movimiento, a menudo son inducidos por la terapia con litio.

Las formulaciones de liberación prolongada pueden reducir los temblores y limitar la ingesta de nicotina y cafeína.

Disfunción congnitiva:

Se ha informado de embotamiento mental o falta de creatividad mental junto con efectos negativos sobre el aprendizaje verbal y los dominios de la memoria.

Sin embargo, muchas disfunciones cognitivas están asociadas con el trastorno bipolar en sí y pueden estar asociadas con otros medicamentos como antipsicóticos, ISRS y benzodiazepinas. [11]

Efectos secundarios endocrinos:

El litio puede afectar las glándulas tiroides y paratiroides.

El litio reduce la secreción de tiroxina, lo que provoca un aumento de la TSH y el cuadro clínico asociado de hipotiroidismo que produce letargo, depresión, aumento de peso y piel seca.

El hipotiroidismo clínicamente significativo ocurre en el 8-19% de los pacientes que toman litio en comparación con el 0,5-1% de la población general. Las mujeres y los ancianos son particularmente propensos. [12]

El litio se asocia con hiperparatiroidismo que conduce a hipercalcemia.

Efectos secundarios renales:

La micción frecuente (poliuria) y la sed excesiva (polidipsia) se informan constantemente durante las etapas iniciales de la terapia con litio y también es probable que estén relacionadas entre sí (es decir, la sed es secundaria a la poliuria mediada por el riñón).

Es causada por el litio que inhibe la acción de la hormona antidiurética (ADH).

La capacidad disminuida del riñón para concentrar la orina predispone a los pacientes a la diabetes insípida, que afecta aproximadamente al 10% de los pacientes tratados con litio. Esto puede ser moderado por amilorida y potencialmente por el inhibidor de la anhidrasa carbónica acetazolamida.

Los niveles de litio & gt 0.8 mmol / L están asociados con un mayor riesgo de toxicidad renal.

La insuficiencia renal en etapa terminal ocurre en el 0,53% de los pacientes tratados con litio en comparación con el 0,2% de la población general.

El seguimiento de 512 pacientes bipolares mostró que el litio tendía a comenzar a disminuir la TFG estimada (TFGe) después de 10 a 15 años y el riesgo de valores bajos requería típicamente 30 años de tratamiento, aunque ningún paciente pasó a insuficiencia renal terminal que requirió diálisis. Los siguientes son factores de riesgo de TFGe baja: [13]

  • Tratamiento de litio más prolongado
  • Dosis de litio más baja
  • Mayor concentración de litio en suero
  • Edad avanzada (comenzando con el litio a los 40 años de edad)
  • Comorbilidad médica
  • TFGe basal inicial baja.

Efectos secundarios metabólicos

Calabrese informó que el cambio de peso medio durante un año en un estudio doble ciego de pacientes tratados con litio fue de 4,2 kg. [14]

Sin embargo, para la mayoría de los pacientes bipolares, es más probable que aumente de peso debido a otros medicamentos psicotrópicos (como antipsicóticos, valproato y algunos antidepresivos).

Es importante comprender el mecanismo de acción del litio y determinar el efecto que tiene la edad, la composición corporal y el estado de la enfermedad de un paciente sobre el resultado clínico, los efectos secundarios y las posibles toxicidades.

Reunir estos conocimientos clínicos junto con el conocimiento de las interacciones medicamentosas importantes puede ayudar a optimizar la gestión del litio.

Las pautas de trastornos del estado de ánimo de RANZCP recomiendan el siguiente calendario para el seguimiento de los efectos secundarios.

TOXICIDAD POR LITIO

Toxicidad aguda:

A niveles superiores a 1,5 mmol / L, se producen efectos gastrointestinales (aumento de las náuseas, anorexia, diarrea) y del SNC (debilidad muscular, somnolencia, ataxia, temblores gruesos y contracciones musculares).

Por encima de los niveles de 2,0 mmol / L pueden producirse convulsiones y desorientación creciente.

Sin embargo, en algunos casos, incluso niveles plasmáticos tan altos pueden provocar síntomas leves.

Toxicidad crónica:

Debido a que el litio tiene una vida media más larga en el tejido cerebral que en el plasma, el tratamiento con litio a largo plazo puede provocar una acumulación de litio en el cerebro y provocar una toxicidad crónica.

La hemodiálisis puede tratar la toxicidad por litio. El potasio (20-50 mmol / día) también es útil para reducir los efectos de la toxicidad del litio en el riñón. La N-acetilcisteína puede prevenir el daño renal inducido por litio. [8]

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Muchos pacientes que toman litio también lo tomarán en combinación con anticonvulsivos, antipsicóticos o antidepresivos.

Es importante tener en cuenta cualquier interacción farmacológica clínicamente relevante:

Carbamazepina:

Mejora los efectos neurológicos del litio, incluidos mareos, temblores, confusión e hiperreflexia. Esto puede ocurrir incluso en ausencia de aumentos séricos detectables.

El aclaramiento de litio se reduce con un aumento de los niveles de litio del 10% y # 8211 más de 4 veces.

Diuréticos tiazídicos:

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar drásticamente los niveles séricos de litio (hasta 4 veces más).

Como el yoduro de potasio, aumenta las propiedades hipotiroideas del litio, por lo que disminuye la liberación de hormona tiroidea de la glándula tiroides.

Antidepresivos:

El litio aumenta los efectos secundarios serotoninérgicos y, por lo tanto, aumenta el riesgo de que el paciente desarrolle síndrome serotoninérgico.

Inhibidores de la ECA:

Aumentar las tasas de excreción de sodio y agua, reteniendo activamente el litio. Por tanto, el aumento de los niveles séricos de litio puede provocar toxicidad (hasta 4 veces más).

USO CLÍNICO DE LITIO

La recomendación es comenzar el tratamiento con una dosis baja y dividida y aumentarla hasta alcanzar un nivel de litio en suero de 1,2 mmol / L.El paciente requiere monitoreo y evaluación de eventos adversos a medida que la dosis se incrementa más cerca del rango terapéutico.

Los pacientes sin experiencia con litio deben tener niveles de litio de 0,8 y # 8211 1,0 mmol / L.

Las pautas NICE proponen un nivel inicial de 0,6 a 0,8 mmol / L.

La APA propone un nivel más alto de 0.8-1.0 mmol / L para controlar los síntomas, pero niveles bajos de 0.4-0.6 mmol / L para la profilaxis a largo plazo.

Para la profilaxis, una dosis más baja de 0,4 a 0,6 mmol / L puede ser suficiente, mientras que para estabilizar a los pacientes, se recomienda que se requiera una concentración sérica de 0,6 a 0,8 mmol / L.

Para el control de la manía, es más común una concentración sérica de 0.8-0.1 mmol / L.

Mantenimiento:

En la práctica clínica, la concentración sérica de litio requiere que el médico comprenda la relación riesgo-beneficio de la terapia de mantenimiento con litio.

Los niveles séricos bajos (0,4-0,6 mmol / L) pueden no ser tan eficaces como un nivel sérico más alto (0,8-1,1 mmol / L); sin embargo, las tasas de abandono son mayores debido a problemas de tolerabilidad en este nivel sérico más alto.

Los pacientes con probabilidad de tener episodios depresivos pueden beneficiarse de niveles profilácticos de 0.4-0.8 mmol / L, mientras que en aquellos con mayor probabilidad de tener manía, los niveles de 0.6 & # 8211 1.0 mmol / L pueden ser más efectivos.

El mantenimiento a largo plazo del nivel de litio plasmático objetivo recomendado proporciona una profilaxis eficaz y la prevención de la recurrencia de los síntomas.

Las tasas de adherencia a menudo se ven afectadas debido al aumento de peso, poliuria, temblor y fatiga.

La psicoeducación para el paciente y su red de apoyo es fundamental, al igual que un seguimiento cuidadoso y frecuente del paciente para garantizar que se mantenga el cumplimiento.

A continuación se muestran los niveles séricos para el inicio y la profilaxis según diferentes pautas.

Un consenso conjunto de la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares (ISBD) y el Grupo de Estudio Internacional sobre Litio (IGSLI) sugirió:

Para adultos con trastorno bipolar:

  • 0,60-0,80 mmol / L con la opción de reducirlo a 0,40-0,60 mmol / L en caso de buena respuesta pero mala tolerancia o aumentarlo a 0,80-1,00 mmol / L en caso de respuesta insuficiente y buena tolerancia. [Nolen W et al., 2019]
CONCLUSIÓN

El litio se considera un tratamiento de referencia para los trastornos bipolares y un estabilizador del estado de ánimo de primera línea en muchas guías clínicas.

Es importante que los médicos aprecien la farmacocinética y la farmacodinamia del litio para garantizar la máxima eficacia en ausencia de toxicidad manifiesta.

La utilización de las pautas de tratamiento, junto con la experiencia de un médico, debe orientar una estrategia de tratamiento adecuada y relevante para el trastorno bipolar que se adapte al individuo.


Prescripción y seguimiento de litio en la práctica clínica & # 8211 Una guía práctica

Se informaron cambios importantes con las opciones de prescripción de medicamentos durante el período de 2000 a 2011 con antiepilépticos y se prescribieron antipsicóticos atípicos sustancialmente más que el litio, a pesar de que el litio tiene una base de evidencia sustancial como estabilizador del estado de ánimo con eficacia probada en la manía aguda, profilaxis a largo plazo de trastorno bipolar y en menor medida en los trastornos depresivos.

Los nuevos datos indican la importancia de la profilaxis a largo plazo después de un primer episodio maníaco para disminuir la recurrencia del episodio, permitir que la cognición se recupere a la normalidad y prevenir varios aspectos de la progresión de la enfermedad. Dado el curso altamente recurrente y progresivo del trastorno bipolar, a veces incluso frente al tratamiento convencional, el papel y el uso mejorado del litio merecen una reconsideración.

Cubrimos el efecto neuroprotector del litio y un resumen de su mecanismo de acción en un artículo anterior.

Otro artículo proporciona una sinopsis más completa del mecanismo de acción de Lithium & # 8217s junto con una guía visual.

En este artículo, nos centramos en los aspectos prácticos de la prescripción de litio en la práctica clínica.

PERFIL CLÍNICO DEL LITIO

Manía aguda:

Varios ensayos clínicos han demostrado que la monoterapia con litio es significativamente mejor que el valproato, la olanzapina o la risperidona. [2]

Sin embargo, la respuesta a la monoterapia con litio es más prolongada que la mayoría de los antipsicóticos atípicos (6 a 10 días) y, por lo tanto, el litio a menudo se administra en combinación con un antipsicótico para un alivio de los síntomas más rápido. [2]

Depresión bipolar aguda:

El litio se basa en la evidencia en el tratamiento de la depresión bipolar aguda, sin embargo, la base de la evidencia es menos impresionante que la de Mania.

No obstante, se incluye como una opción en las guías recientes de la RANZCP para el tratamiento de la depresión bipolar aguda. [3]

La escasez de una base de evidencia sólida puede deberse a que el efecto antidepresivo del litio puede demorar de 6 a 8 semanas, lo que los pacientes pueden percibir como una falta de eficacia, lo que da como resultado altas tasas de abandono que pueden sesgar los resultados del ensayo.

Profilaxis y mantenimiento:

La monoterapia con litio es eficaz contra las conductas maníacas, depresivas, de recaída mixta y suicidas. También tiene mejor evidencia para la prevención de nuevos episodios que otros agentes y tiene una base de evidencia más sustancial que documenta los riesgos de la exposición prolongada. [4]

La eficacia del litio en el mundo real se demostró en el estudio BALANCE (trastorno afectivo bipolar: evaluación de litio / anticonvulsivos). [5]

Más recientemente, el estudio de efectividad en el mundo real en una cohorte finlandesa de 18018 pacientes encontró que el uso de litio se asoció con el menor riesgo de rehospitalización debido a una enfermedad mental o física en comparación con los antipsicóticos u otros estabilizadores del estado de ánimo. [6]

Ciclos rápidos y estados mixtos

El litio es menos eficaz en ciclos rápidos y estados mixtos, aunque disminuye la gravedad de los síntomas y reduce la morbilidad.

Por lo tanto, se recomienda la terapia con litio en ciclos rápidos como terapia combinada con otros psicotrópicos.

Propiedades anti suicidas:

Los pacientes que cumplen con el litio muestran una reducción en el comportamiento suicida incluso en ausencia de estabilización del estado de ánimo, probablemente a través de la reducción de la agresión y la impulsividad.

Las dos revisiones de Cipriani et al., Destacan abrumadoramente el efecto anti-suicida del litio, que mostró una reducción del riesgo del 60% para el suicidio y del 70% para las autolesiones. [7]

ABSORCIÓN Y BIO DISPONIBILIDAD DE LITIO

Después de una sola dosis, el cuerpo distribuye litio por la mayoría de los tejidos y líquidos del cuerpo.

Además del suero y el cerebro, el litio se encuentra en los huesos, la tiroides y los glóbulos rojos.

Además, la espectroscopia de resonancia magnética muestra que las concentraciones de litio en el cerebro son aproximadamente la mitad de las que se encuentran en el suero (relación 0,5: 1 de las concentraciones de litio en el cerebro: suero). El litio alcanza su punto máximo en el cerebro aproximadamente 24 horas después de la ingestión. [8]

El litio se excreta exclusivamente a través de los riñones sin sufrir ningún en vivo transformaciones metabólicas. Aproximadamente, el 80% del litio administrado se reabsorbe por difusión pasiva en los tubos proximales, aunque existe una alta variabilidad interindividual.

La vida media del litio es de 18 a 36 horas.

La absorción y biodisponibilidad del litio difiere según las diversas formulaciones disponibles.

El litio se administra como una sal en forma de carbonato de litio, citrato de litio, cloruro de litio o sulfato de litio.

El litio está disponible en Australia como:

  • Cápsulas de carbonato de litio de liberación inmediata - Comprimidos de 250 mg. La concentración máxima se alcanza de 1 a 3 horas con una biodisponibilidad del 95% al ​​100%.
  • Carbonato de litio de liberación prolongada - Comprimidos de 450 mg. La concentración máxima se alcanza en 3 a 6 horas con una biodisponibilidad del 60% al 90%.

La solución oral de citrato de litio también está disponible en otros países.

DOSIFICACIÓN DE LITIO

Debido al retraso (7-10 días) en el efecto antimaníaco del litio, generalmente se combina con un antipsicótico en el tratamiento de la manía que proporciona un alivio de los síntomas más agudos.

El litio se puede recetar como una dosis única o en un programa de dosis múltiples. Un régimen de dosis única se puede asociar con picos más altos en los niveles de litio en plasma (asociados con efectos secundarios) y valles más profundos (mayor probabilidad de síntomas de irrupción).

Después del inicio, los niveles de litio deben controlarse después de 7 días, luego 7 días después de cada cambio de dosis hasta alcanzar el nivel deseado. [Las pautas de prescripción de Maudsley en psiquiatría, 12ª edición] (Consulte los niveles a continuación)

En los ancianos o en pacientes con insuficiencia renal, el tiempo hasta el estado estable aumenta, lo que implica que el nivel de litio también debe medirse después de 10 a 12 días.

Ventajas de la pauta posológica única:

  • Dado que el litio tiene una vida media más prolongada en los tejidos neurales, la dosis una vez al día puede ser suficiente para mantener una concentración de litio cerebral eficaz para la profilaxis.
  • Un esquema de dosificación único causa menos poliuria y disminuye las posibilidades de daño renal permanente.
  • Dado que el aclaramiento de litio es menor durante la noche, una sola dosis diaria se puede reducir en un 25%, lo que reduce la probabilidad de efectos secundarios que, a su vez, pueden mejorar el cumplimiento.
NIVELES DE LITIO - COLECCIÓN DE MUESTRAS

La eficacia del litio se correlaciona con los niveles séricos de litio (niveles mínimos). (Te veo despues).

Los niveles mínimos se miden mejor cuando se prueban justo antes de la siguiente dosis.

El consenso de la Sociedad Internacional de Trastorno Bipolar (ISBD) y el Grupo de Estudio Internacional sobre Litio (IGSLI): [Nolen W et al., 2019]

Dosificación dos veces al día:

  • El muestreo debe realizarse por la mañana, 12 ± 1 h después de la ingesta de la (última) dosis de la noche y antes de la dosis de la mañana.

Dosificación una vez al día por la noche:

Sin embargo, un estudio transversal sugirió que en pacientes con una dosis una vez al día, una posdosis de 24 horas puede ofrecer un nivel mínimo más preciso y puede prevenir la infradosificación. [Reddy S & amp Reddy S, 2014]

El estudio mostró que la medición de los niveles de litio en suero a las 12 horas en el caso de la dosificación de OD dio un valor 1,3 veces mayor que el valor mínimo real.

Por tanto, en un paciente que toma una dosis nocturna una vez al día, para evitar los inconvenientes de un análisis de sangre vespertino, puede obtenerse una muestra de 12 horas y luego ajustarse en 1,3 para calcular un nivel mínimo real a las 24 horas.

REQUISITOS ESPECIALES DE DOSIFICACIÓN

Las propiedades de dosificación del litio pueden variar en situaciones especiales debido a su potencial de toxicidad:

El litio en el embarazo debe usarse solo después de un cuidadoso análisis de riesgo-beneficio.

El litio puede atravesar la placenta y puede aumentar el riesgo de anomalía de Ebstein & # 8217 con la exposición en el primer trimestre (riesgo del 4 al 12%).

Puntos clave sobre el litio en el embarazo: [Fornaro M et al., 2019]

  • El litio prescrito durante el embarazo se asoció con mayores probabilidades de cualquier anomalía congénita (NNH -33 Odds ratio 1.810).
  • Probabilidades de una anomalía cardíaca (NNH -71 Odds ratio & # 8211 1.86).
  • La exposición al litio durante el primer trimestre se asoció con mayores probabilidades de aborto espontáneo (NNH -15 Odds ratio 3.77).

Al comparar los embarazos expuestos al litio con los no expuestos, se mantuvo la importancia para cualquier malformación (exposición durante cualquier período de embarazo o el primer trimestre) y malformaciones cardíacas (exposición durante el primer trimestre), pero no para el aborto espontáneo (exposición durante el primer trimestre) y malformaciones cardíacas (exposición durante cualquier período de embarazo). [Fornaro M et al., 2019]

  • El litio fue más eficaz que ningún litio para prevenir la recaída posparto (Odds ratio NNT -3 & # 8211 0,16).
  • La síntesis cualitativa mostró que las madres con niveles séricos de litio & lt0,64 mEq / L y dosis & lt600 mg / día tenían recién nacidos más reactivos sin un mayor riesgo de malformaciones cardíacas.

El riesgo asociado con la exposición al litio en cualquier momento durante el embarazo es bajo y el riesgo es mayor para la exposición en el primer trimestre o en dosis más altas. Idealmente, el embarazo debe planificarse durante la remisión del trastorno bipolar y el litio prescrito dentro del rango terapéutico más bajo durante todo el embarazo, particularmente durante el primer trimestre y los días inmediatamente anteriores al parto, equilibrando el perfil de seguridad y eficacia para la paciente individual. [Fornaro M et al., 2019]

Durante el tercer trimestre, el aclaramiento de litio aumenta hasta en un 50% debido al aumento de la tasa de filtración glomerular, lo que puede provocar la recurrencia de los síntomas maníacos.

Las mujeres embarazadas deben reducir la dosis de litio 1-2 días antes del parto para evitar la toxicidad por litio después del parto, ya que el volumen de sangre materna y la tasa de filtración renal vuelven rápidamente a la normalidad. [8]

Después del parto, las madres deben reiniciar el tratamiento inmediatamente ya que el riesgo de recaída es alto. (80% de riesgo de recaída)

El litio se excreta en la leche materna y los niveles en los bebés pueden ser del 30 al 50% de los de la madre. Por lo tanto, el lactante debe ser monitoreado para detectar signos de toxicidad si la madre continúa amamantando.

Edad avanzada:

Los cambios físicos y psiquiátricos comórbidos en los ancianos pueden aumentar el riesgo de eventos adversos.

Se recomienda utilizar una dosis inicial más baja (reducción de la dosis del 25-35%) y una titulación de la dosis más lenta.

Esto se debe principalmente a la función renal reducida junto con la retención deficiente de agua, lo que resulta en una menor excreción de litio y una distribución más pobre del litio a través del cuerpo. [9]

Enfermedad renal:

La insuficiencia renal y el síndrome nefrítico son una contraindicación relativa y la semivida de eliminación notificada en pacientes con enfermedad renal aumenta de 24 horas a 40 a 50 horas. [8]

Se recomienda que la función renal de los pacientes sea monitoreada de cerca durante la terapia con litio.

El aclaramiento de litio es significativamente mayor para los pacientes obesos que para los no obesos. Se demostró que esto se correlaciona bien con el nivel de masa libre de grasa en lugar del peso corporal total.

Por lo tanto, se recomienda que el tratamiento comience con dosis iniciales más pequeñas de litio, que están estrechamente relacionadas con el peso corporal ideal del paciente, y luego administrar dosis mayores basadas en el peso corporal real del paciente. [10]

EFECTOS SECUNDARIOS DEL LITIO

Al evaluar las reacciones adversas al litio, siempre deben tenerse en cuenta los siguientes tres factores:

  1. Atribución errónea de los síntomas psiquiátricos por los efectos secundarios relacionados con las drogas
  2. Efecto del estado de ánimo depresivo que aumenta el análisis subjetivo de los efectos secundarios
  3. El efecto aditivo de múltiples farmacoterapias sobre las tasas de efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes de la toxicidad por litio incluyen:

Efectos secundarios gastrointestinales:

Por lo general, las náuseas, los vómitos, la indigestión, la diarrea y los calambres abdominales son relativamente comunes, particularmente en las etapas iniciales de la terapia.

La administración de litio después de las comidas, el uso de un régimen de múltiples dosis diarias o el uso de formulaciones de liberación sostenida pueden reducir las náuseas.

Efectos secundarios neurológicos:

Los temblores finos (que son distintos de los temblores relacionados con la EP) y la alteración del movimiento, a menudo son inducidos por la terapia con litio.

Las formulaciones de liberación prolongada pueden reducir los temblores y limitar la ingesta de nicotina y cafeína.

Disfunción congnitiva:

Se ha informado de embotamiento mental o falta de creatividad mental junto con efectos negativos sobre el aprendizaje verbal y los dominios de la memoria.

Sin embargo, muchas disfunciones cognitivas están asociadas con el trastorno bipolar en sí y pueden estar asociadas con otros medicamentos como antipsicóticos, ISRS y benzodiazepinas. [11]

Efectos secundarios endocrinos:

El litio puede afectar las glándulas tiroides y paratiroides.

El litio reduce la secreción de tiroxina, lo que provoca un aumento de la TSH y el cuadro clínico asociado de hipotiroidismo que produce letargo, depresión, aumento de peso y piel seca.

El hipotiroidismo clínicamente significativo ocurre en el 8-19% de los pacientes que toman litio en comparación con el 0,5-1% de la población general. Las mujeres y los ancianos son particularmente propensos. [12]

El litio se asocia con hiperparatiroidismo que conduce a hipercalcemia.

Efectos secundarios renales:

La micción frecuente (poliuria) y la sed excesiva (polidipsia) se informan constantemente durante las etapas iniciales de la terapia con litio y también es probable que estén relacionadas entre sí (es decir, la sed es secundaria a la poliuria mediada por el riñón).

Es causada por el litio que inhibe la acción de la hormona antidiurética (ADH).

La capacidad disminuida del riñón para concentrar la orina predispone a los pacientes a la diabetes insípida, que afecta aproximadamente al 10% de los pacientes tratados con litio. Esto puede ser moderado por amilorida y potencialmente por el inhibidor de la anhidrasa carbónica acetazolamida.

Los niveles de litio & gt 0.8 mmol / L están asociados con un mayor riesgo de toxicidad renal.

La insuficiencia renal en etapa terminal ocurre en el 0,53% de los pacientes tratados con litio en comparación con el 0,2% de la población general.

El seguimiento de 512 pacientes bipolares mostró que el litio tendía a comenzar a disminuir la TFG estimada (TFGe) después de 10 a 15 años y el riesgo de valores bajos requería típicamente 30 años de tratamiento, aunque ningún paciente pasó a insuficiencia renal terminal que requirió diálisis. Los siguientes son factores de riesgo de TFGe baja: [13]

  • Tratamiento de litio más prolongado
  • Dosis de litio más baja
  • Mayor concentración de litio en suero
  • Edad avanzada (comenzando con el litio a los 40 años de edad)
  • Comorbilidad médica
  • TFGe basal inicial baja.

Efectos secundarios metabólicos

Calabrese informó que el cambio de peso medio durante un año en un estudio doble ciego de pacientes tratados con litio fue de 4,2 kg. [14]

Sin embargo, para la mayoría de los pacientes bipolares, es más probable que aumente de peso debido a otros medicamentos psicotrópicos (como antipsicóticos, valproato y algunos antidepresivos).

Es importante comprender el mecanismo de acción del litio y determinar el efecto que tiene la edad, la composición corporal y el estado de la enfermedad de un paciente sobre el resultado clínico, los efectos secundarios y las posibles toxicidades.

Reunir estos conocimientos clínicos junto con el conocimiento de las interacciones medicamentosas importantes puede ayudar a optimizar la gestión del litio.

Las pautas de trastornos del estado de ánimo de RANZCP recomiendan el siguiente calendario para el seguimiento de los efectos secundarios.

TOXICIDAD POR LITIO

Toxicidad aguda:

A niveles superiores a 1,5 mmol / L, se producen efectos gastrointestinales (aumento de las náuseas, anorexia, diarrea) y del SNC (debilidad muscular, somnolencia, ataxia, temblores gruesos y contracciones musculares).

Por encima de los niveles de 2,0 mmol / L pueden producirse convulsiones y desorientación creciente.

Sin embargo, en algunos casos, incluso niveles plasmáticos tan altos pueden provocar síntomas leves.

Toxicidad crónica:

Debido a que el litio tiene una vida media más larga en el tejido cerebral que en el plasma, el tratamiento con litio a largo plazo puede provocar una acumulación de litio en el cerebro y provocar una toxicidad crónica.

La hemodiálisis puede tratar la toxicidad por litio. El potasio (20-50 mmol / día) también es útil para reducir los efectos de la toxicidad del litio en el riñón. La N-acetilcisteína puede prevenir el daño renal inducido por litio. [8]

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Muchos pacientes que toman litio también lo tomarán en combinación con anticonvulsivos, antipsicóticos o antidepresivos.

Es importante tener en cuenta cualquier interacción farmacológica clínicamente relevante:

Carbamazepina:

Mejora los efectos neurológicos del litio, incluidos mareos, temblores, confusión e hiperreflexia. Esto puede ocurrir incluso en ausencia de aumentos séricos detectables.

El aclaramiento de litio se reduce con un aumento de los niveles de litio del 10% y # 8211 más de 4 veces.

Diuréticos tiazídicos:

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar drásticamente los niveles séricos de litio (hasta 4 veces más).

Como el yoduro de potasio, aumenta las propiedades hipotiroideas del litio, por lo que disminuye la liberación de hormona tiroidea de la glándula tiroides.

Antidepresivos:

El litio aumenta los efectos secundarios serotoninérgicos y, por lo tanto, aumenta el riesgo de que el paciente desarrolle síndrome serotoninérgico.

Inhibidores de la ECA:

Aumentar las tasas de excreción de sodio y agua, reteniendo activamente el litio. Por tanto, el aumento de los niveles séricos de litio puede provocar toxicidad (hasta 4 veces más).

USO CLÍNICO DE LITIO

La recomendación es comenzar el tratamiento con una dosis baja y dividida y aumentarla hasta alcanzar un nivel de litio en suero de 1,2 mmol / L. El paciente requiere monitoreo y evaluación de eventos adversos a medida que la dosis se incrementa más cerca del rango terapéutico.

Los pacientes sin experiencia con litio deben tener niveles de litio de 0,8 y # 8211 1,0 mmol / L.

Las pautas NICE proponen un nivel inicial de 0,6 a 0,8 mmol / L.

La APA propone un nivel más alto de 0.8-1.0 mmol / L para controlar los síntomas, pero niveles bajos de 0.4-0.6 mmol / L para la profilaxis a largo plazo.

Para la profilaxis, una dosis más baja de 0,4 a 0,6 mmol / L puede ser suficiente, mientras que para estabilizar a los pacientes, se recomienda que se requiera una concentración sérica de 0,6 a 0,8 mmol / L.

Para el control de la manía, es más común una concentración sérica de 0.8-0.1 mmol / L.

Mantenimiento:

En la práctica clínica, la concentración sérica de litio requiere que el médico comprenda la relación riesgo-beneficio de la terapia de mantenimiento con litio.

Los niveles séricos bajos (0,4-0,6 mmol / L) pueden no ser tan eficaces como un nivel sérico más alto (0,8-1,1 mmol / L); sin embargo, las tasas de abandono son mayores debido a problemas de tolerabilidad en este nivel sérico más alto.

Los pacientes con probabilidad de tener episodios depresivos pueden beneficiarse de niveles profilácticos de 0.4-0.8 mmol / L, mientras que en aquellos con mayor probabilidad de tener manía, los niveles de 0.6 & # 8211 1.0 mmol / L pueden ser más efectivos.

El mantenimiento a largo plazo del nivel de litio plasmático objetivo recomendado proporciona una profilaxis eficaz y la prevención de la recurrencia de los síntomas.

Las tasas de adherencia a menudo se ven afectadas debido al aumento de peso, poliuria, temblor y fatiga.

La psicoeducación para el paciente y su red de apoyo es fundamental, al igual que un seguimiento cuidadoso y frecuente del paciente para garantizar que se mantenga el cumplimiento.

A continuación se muestran los niveles séricos para el inicio y la profilaxis según diferentes pautas.

Un consenso conjunto de la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares (ISBD) y el Grupo de Estudio Internacional sobre Litio (IGSLI) sugirió:

Para adultos con trastorno bipolar:

  • 0,60-0,80 mmol / L con la opción de reducirlo a 0,40-0,60 mmol / L en caso de buena respuesta pero mala tolerancia o aumentarlo a 0,80-1,00 mmol / L en caso de respuesta insuficiente y buena tolerancia. [Nolen W et al., 2019]
CONCLUSIÓN

El litio se considera un tratamiento de referencia para los trastornos bipolares y un estabilizador del estado de ánimo de primera línea en muchas guías clínicas.

Es importante que los médicos aprecien la farmacocinética y la farmacodinamia del litio para garantizar la máxima eficacia en ausencia de toxicidad manifiesta.

La utilización de las pautas de tratamiento, junto con la experiencia de un médico, debe orientar una estrategia de tratamiento adecuada y relevante para el trastorno bipolar que se adapte al individuo.